线粒体适能驱动可持续男性健康：3PM（预测、预防、个体化医疗）指导的医疗创新

《EPMA Journal》：Mitochondrial fitness for sustainable male health – a 3PM-guided healthcare innovation

　　

男性健康不仅是每个社会可持续社会人口发展的基本支柱。为此，勃起功能障碍、可预防的男性不育以及泌尿系统癌症（包括睾丸癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌和阴茎癌）构成严重的健康问题，且被认为是将医疗范式从反应性向主动性医疗服务转变的公认议题。例如，接受过激进肿瘤治疗的泌尿系统癌症幸存者最常报告的主诉包括疼痛慢性化、体力活动减少、慢性疲劳、睡眠紊乱和严重心理健康问题，这些症状据证据与线粒体应激及线粒体适能受损相关，应在创新性康复计划中予以重点考虑。本文展示的相关患者病例报告阐明了反应性医学在初级保健（保护处于次优健康水平的个体免受健康向疾病转变）和二级保健（保护受累患者免受疾病进展）中的显著缺陷。在此，研究人员深入分析了当前未满足的患者需求，并提供了3PM（预测、预防、个体化医疗）指导的建议，以推进可持续男性健康领域的初级和二级保健。所提出的创新整合了多专业专长、专门针对次优健康状态的人群筛查项目、预测性整体表型图谱分析、患者分层、利用泪液中线粒体稳态生物标志物作为非侵入性诊断工具的健康风险评估、生活方式调整以及定制营养保健品等。

**线粒体应激作为精子质量和后代健康可持续性的主要风险因素**

**从适应性应激到线粒体应激超载**

除红细胞外，所有人类细胞均含有线粒体，线粒体是能量产生的主要场所，参与细胞信号传导和激素生成，介导应激状态，同时也是应激反应的作用靶点[1]。在应激原刺激下，下丘脑-垂体-肾上腺轴被激活，导致激素生成，最终升高皮质醇水平，皮质醇增加代谢物的生物利用度，提高代谢率和ATP产生，显著增强战斗或逃跑反应[1]。在化学性或物理性、慢性或急性的应激条件下，线粒体响应代谢物和神经内分泌因子，增加能量代谢和线粒体动力学以支持机制性反应，并驱动细胞存活、炎症和凋亡[2]。这种应激反应为区分适应性线粒体反应和病理性应激超载提供了基础。线粒体是细胞能量代谢的核心，也是整合营养素、激素、炎症、氧化还原过程、钙离子和细胞死亡信号的重要平台。在急性应激条件下，线粒体通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，增加葡萄糖和脂肪酸等底物的可用性。只有线粒体呼吸和ATP产生才能使机体适应短期需求。线粒体应激对男性生殖研究尤为重要。附睾成熟、精子发生、获能、超活化运动和顶体反应均需要精确的氧化还原和能量调节。因此，受控的瞬时线粒体反应是正常生殖功能的一部分。将所有应激原（包括活性氧物种(ROS)）一概视为有害，会忽视生理信号传导对精子功能的必要性。相反，若观察到ROS升高便将线粒体视为唯一的病理来源，则往往会忽略NADPH氧化酶、白细胞、热应激、炎症和环境暴露等非线粒体ROS来源。更准确的因果链应是多种外源性和内源性应激原首先改变代谢和氧化还原负荷；当代偿能力不足时，线粒体可能成为ROS的病理来源和氧化损伤的靶点；由此产生的正反馈可进一步影响内分泌功能、精子质量和生殖结局[1,2,3,4]。

**ROS：化学种类、双重作用与氧化应激**

ROS由多种物质组成，这些物质是来源于分子氧的含氧分子，具有不同的反应活性和半衰期。主要包括羟基自由基（•OH）、过氧化氢（H₂O₂）和超氧阴离子（O₂•^?）。O₂•^?和•OH是带有不成对电子的自由基；H₂O₂不是自由基，但可在一定距离内参与氧化还原信号传导，并在过渡金属存在时生成高活性的•OH。此外，O₂•^?与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO^?），严格来说属于活性氮物种(RNS)，但在氧化/硝化应激研究中常与ROS一起讨论[5, 6]。不同ROS的生物学后果不可互换。H₂O₂在受控浓度和特定亚细胞位置，可通过蛋白质半胱氨酸残基的可逆氧化调节磷酸酶、激酶、转录因子和代谢酶；•OH在其生成位点几乎立即与邻近生物分子反应，难以被特定酶系统直接清除。因此，仅报告“总ROS增加”不足以阐明其来源、位置和靶分子。此外，ROS不等同于氧化应激。病理性氧化应激仅在ROS的产生持续超过抗氧化防御、修复和细胞器更新的代偿能力，导致氧化还原信号传导、时空控制和分子损伤丧失时发生[5, 6]。

**ROS的产生与受控细胞稳态**

线粒体是细胞中ROS的重要来源，但不是唯一来源。在线粒体电子传递过程中，一些电子在完成氧的四电子还原之前可能提前泄漏，直接将氧还原为O₂•^?。常被研究的位点包括呼吸链复合物I、复合物III、复合物II、α-酮戊二酸脱氢酶和丙酮酸脱氢酶。然而，主导位点随底物类型、NADH/NAD?状态、膜电位、氧浓度、呼吸状态以及电子传递链是否受阻而变化。复合物I和III不能在所有生理条件下被写为固定的主导ROS来源，尤其是大量复合物III的证据来自抗霉素A等抑制剂实验，外推到完整细胞和正常生理状态需要谨慎[5, 6]。非线粒体ROS来源也很重要。细胞膜和细胞器膜上的NADPH氧化酶可有目的地产生O₂•^?或H₂O₂参与信号传导和免疫反应；过氧化物酶体中的脂肪酸氧化、内质网中的氧化性蛋白质折叠、细胞色素P450反应以及活化的白细胞也可产生ROS。在精液中，结构异常或未成熟的精子以及与炎症相关的白细胞可产生严重的氧化负担[3, 4]。

为限制ROS，细胞建立了偶联的抗氧化网络。例如，胞质和线粒体膜间隙中的SOD1以及线粒体基质中的SOD2将O₂•^?转化为H₂O₂；随后谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物氧还蛋白将H₂O₂还原。硫氧还蛋白和谷胱甘肽系统需要NADPH提供还原力。因此，抗氧化能力取决于酶丰度、NADPH和还原型谷胱甘肽的再生能力，以及替换受损蛋白质和脂质的能力。精浆含有非酶类和酶类抗氧化剂，而成熟精子生物合成活性和修复能力有限，细胞质极少。因此，成熟精子强烈依赖生殖道微环境和精浆的保护[3,4,5]。

**ROS调节线粒体功能：从信号调节到自我放大**

在生理范围内，线粒体ROS可参与底物选择、低氧适应、质量控制和免疫信号传导，从而使能量产生与细胞需求相匹配。当持续过量产生时，其作用从可逆调节转变为结构损伤。O₂•^?可破坏铁硫簇及相关酶活性。•OH诱导的脂质过氧化链式反应可损伤内膜和外膜。心磷脂氧化改变了呼吸链超复合物的稳定性以及细胞色素c与内膜的结合。蛋白质氧化可降低复合物活性和ATP合酶效率，线粒体DNA（mtDNA）损伤可能影响线粒体基因组编码的呼吸链亚基表达。这些改变降低电子传递效率，增加电子泄漏，削弱质子梯度，最终导致膜电位下降和ATP产生不足[5, 6]。

损伤还可通过“ROS诱导的ROS释放(RIRR)”放大。在初始ROS改变线粒体氧化还原环境后，可增加线粒体通透性转换孔或其他离子通道开放的几率，促进更多ROS释放并影响同一细胞内的邻近线粒体。瞬时的、局部的、可逆的通道开放可能无害，并可能参与Ca²⁺和ROS释放及保护性信号传导；当氧化应激超过阈值时，持续开放伴随膜电位耗散、基质肿胀、ATP合成受损和细胞色素c释放，导致局部损伤扩展为线粒体网络衰竭和细胞死亡。Ca²⁺是该过程中的条件因素：适量的线粒体Ca²⁺激活代谢酶以增加ATP产生；另一方面，Ca²⁺超载在氧化还原失衡、缓冲能力降低和无机磷酸盐积累的情况下更易促进通透性转换。由于许多经典证据来自分离的线粒体，完整细胞内的调控更为复杂，不能简单视为“Ca²⁺增加必然打开mPTP”的无条件定律[6]。

**线粒体生物发生、线粒体自噬、分裂和融合共同限制损伤的传播**

融合通过代谢物、脂质和蛋白质的交换允许部分互补；而分裂促进线粒体分布，对现有线粒体网络进行分区，并可隔离低电位区域以供选择性清除。分裂本身并不产生新的线粒体质量，该功能来自线粒体生物发生。持续去极化可在相关细胞背景下稳定线粒体外膜上的PINK1并招募Parkin，促进自噬-溶酶体清除。这些过程并非无条件有益，因为过度分裂使网络碎片化，而分裂不足则阻碍损伤隔离[2, 6, 7]。

**精子对氧化应激特别敏感**

成熟精子并不需要完全消除ROS。受控的ROS信号传导参与胆固醇外流、超活化、获能、顶体反应和蛋白质酪氨酸磷酸化，这是精子获得受精能力所必需的组成部分[3, 4, 8]。问题在于精子的狭窄生理窗口：其质膜富含多不饱和脂肪酸，有利于膜融合，但也易于脂质过氧化；成熟精子细胞质稀少，代谢缓冲能力和抗氧化酶有限。染色质高度浓缩，基础转录和翻译活性极低；DNA修复途径不完整，部分碱基切除修复需在受精后由卵母细胞完成。当氧化负荷超过精浆和精子自身的防御能力时，精子比大多数体细胞更易同时遭受膜、蛋白质、线粒体和DNA损伤[3, 4, 9]。

线粒体在精子中段形成鞘状结构，参与离子稳态和运动相关能量代谢。糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)的相对贡献因物种、底物条件和生殖道环境而异。因此，人精子运动不能单独归因于某一条途径。较高的线粒体膜电位和呼吸效率通常与较好的运动能力相关，而过量的线粒体ROS可能与精子功能障碍和低运动能力共存[10,11,12]。这些关联并不确立线粒体损伤先于每种精子异常，因为精子发生缺陷、膜损伤或炎症本身可改变ROS产生和线粒体功能。

**从线粒体超载应激到精子质量下降**

过度的氧化应激（表现为精子质量显著下降、受精潜力明显低下）通常由应激的精子线粒体引起，这些线粒体倾向于产生高水平的超氧阴离子，作为进入内源性凋亡级联的前奏[3]。精液中的病理性氧化应激来自线粒体和非线粒体来源，包括功能障碍的精子线粒体、NADPH氧化酶、白细胞、炎症和异常精子发生[3, 4, 8, 10]。功能障碍的精子线粒体可产生超氧化物并参与凋亡样信号传导，但不应将其视为精液质量差的常见或唯一原因。由于成熟精子修复能力有限，氧化还原失衡可与膜、线粒体和核DNA损伤、运动能力降低和受精潜力受损同时发生。将父源氧化或线粒体功能障碍与后代健康联系起来的证据在生物学上是合理的，但在人类中仍主要处于关联性水平，在动物模型中则处于机制性水平[3, 4, 9]。

**男性特异性和系统性因素诱导应激超载**

男性生殖系统的氧化负荷常涉及多种因素。例如，吸烟增加外源性氧化剂暴露，并降低精浆抗氧化能力；肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗通过内分泌失调、慢性低度炎症、脂毒性和底物过剩改变附睾和睾丸微环境；久坐生活方式相关的热暴露、职业性热暴露、发热和精索静脉曲张增加局部温度和代谢应激。白细胞精子症和泌尿生殖道感染形成强有力的非线粒体ROS来源，一些药物和环境毒物直接抑制呼吸链或类固醇生成。心理应激和睡眠剥夺可通过行为改变、神经内分泌和代谢途径间接增加生殖负担，这一点在小鼠中已有证据[3, 13, 14]。在这一多因素背景下，神经内分泌应激提供了系统性应激信号与线粒体适应之间的直接联系。急性应激可能激活交感信号和下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加糖皮质激素、儿茶酚胺和底物可用性，使细胞能量代谢适应短期需求[3]。慢性或反复应激与线粒体动力学、运动能力、氧化还原状态和质量控制的改变相关，但大部分机制证据来自实验模型[1, 2, 15]。线粒体损伤可将mtDNA释放到胞质或细胞外空间。其炎症潜力部分与细菌祖先有关，但也取决于浓度、氧化修饰、分子包装、异常定位以及TLR9和cGAS-STING等先天免疫传感器的可及性；细菌祖先本身并不是充分解释。

**男性生育力管理的3PM焦点**

预测性评估的目标是识别可逆的代谢和氧化还原应激过度贡献因素。第一层应包括年龄、家族史和生殖史、吸烟和饮酒、饮食、睡眠、体力活动、肥胖和代谢性疾病、近期发热或感染、热和职业暴露、药物以及精索静脉曲张。第二层包括标准化重复精液分析，以及在适用时进行生殖激素和代谢标志物检测[4, 18,19,20]。针对性预防应解决已识别的病因，而非不加区分地“清除ROS”。一项涉及肥胖男性的随机对照研究表明，饮食诱导的体重减轻可改善精子数量和质量的改善，且在维持体重后改善可能更持久。然而，必须认识到这些结果基于特定的肥胖人群，不能推广到所有年龄相关或特发性不育病例均可通过减肥逆转[21]。个体化管理要求将男性年龄、合并症、伴侣年龄、生育时间线和可逆因素纳入统一的决策过程。对于短期生育计划且风险较高的个体，应优先解决可逆病因并及时转诊至生殖专科。对于需要可能损害生殖功能的治疗者，应在治疗前讨论生育力保存。对于暂无即刻生育计划但存在持续性代谢或职业暴露的个体，应将生殖保护纳入长期健康管理。3PM在此并不指导所有人进行复杂的组学检测，而是将“给每个人相同的补充剂”的方法转变为基于病因、风险和时间窗口的、利用分层信息的管理[18, 19]。

**线粒体作为男性生殖功能抗衰老枢纽**

**“抗衰老枢纽”的精确含义**

将线粒体称为男性生殖功能的“抗衰老枢纽”并不意味着改善单一的线粒体参数可以逆转生物学年龄，也不意味着线粒体是男性衰老的唯一原因。更准确地说，线粒体位于多条通路的交汇点，包括氧化还原稳态、能量代谢、类固醇生成、Ca²⁺信号传导、炎症、干细胞命运、细胞死亡和细胞器质量控制。轻度的年龄相关变化可通过生物发生、线粒体自噬、分裂融合、抗氧化和DNA修复得到代偿。当多种损伤随时间累积并超过储备能力时，线粒体功能障碍同时影响精子发生、精子成熟、血管功能、睾酮合成和系统代谢。维持线粒体稳态可能延缓功能下降并扩大生理储备，而非“逆转衰老”[2, 18, 22]。新的研究进一步表明，这一枢纽不能仅被理解为“单个细胞内的线粒体”。

**男性生殖衰老是一个连续过程，而非单一的年龄阈值**

男性生殖衰老不同于女性绝经，因为男性没有统一、明确的功能终点。精子发生可持续到高龄；然而，精子发生支持、睾酮、精液量、运动能力、正常形态比例和DNA完整性可能以不同速率呈现进行性变化，并具有明显的个体间变异。遗传背景、肥胖和代谢性疾病、药物、吸烟、感染、慢性炎症、高温和职业暴露等许多因素均加速衰退；而生活方式更健康且基础疾病控制良好的个体可维持更长的功能储备[17, 20, 22, 23]。

**年龄相关的线粒体改变：mtDNA、呼吸链和氧化还原循环**

尽管已在多种模式生物中描述了mtDNA完整性、氧化还原状态和线粒体动力学的年龄相关变化，但不同模型的表型不能简化为单一的因果序列[1, 13, 22]。一些mtDNA突变小鼠或呼吸链缺陷小鼠表现出早衰表型，但这并不能证明累积的mtDNA突变本身导致人类年龄相关性性腺功能减退、精子运动受损或勃起功能障碍[22]。mtDNA位于呼吸链ROS产生位点附近，其包装、复制和修复机制与核DNA不同。随着衰老和慢性暴露累积，mtDNA点突变、缺失和拷贝数调控异常可能增加，影响某些呼吸链亚基的表达和OXPHOS效率[22, 27]。但较高的mtDNA拷贝数并不等同于“更健康的线粒体”。在成熟精子中，较高的mtDNA含量有时可能反映精子发生过程中线粒体清除或成熟不足；在其他组织中，拷贝数增加是对功能不足的代偿反应。

**线粒体动力学、线粒体自噬和生物发生的失配**

在衰老模型中，线粒体自噬减少或失调以及融合与分裂失衡可促进功能障碍线粒体的积累，尽管变化方向和幅度具有组织和模型特异性[7, 22]。此类线粒体在某些条件下可能产生较少的ATP和更多的ROS，并可能将mtDNA释放到胞质或细胞外空间。由此产生的免疫效应取决于定位、氧化、包装和先天免疫传感器的参与；改变线粒体自噬标志物或循环游离mtDNA本身均不能确立炎症因果关系[1, 22]。因此，年龄相关的线粒体衰退更宜被解释为融合、分裂、线粒体自噬和生物发生之间的失配，而非线粒体数量的均匀减少。

**生精细胞：阶段特异性代谢和线粒体重塑**

精子发生从精原干细胞自我更新、精原细胞分化、减数分裂到精子形成，伴随显著的代谢和线粒体结构重编程。干细胞维持和分化对糖酵解、OXPHOS和线粒体动力学的依赖并不一致；在精子细胞成熟过程中，线粒体还迁移并组织到中段线粒体鞘中。融合和分裂缺陷可影响精原细胞分化、减数分裂和线粒体鞘形成[29]。

**睾丸间质细胞和前体间质细胞：类固醇生成和线粒体-内质网接触**

间质细胞是支持精子发生多种过程的重要睾酮生产者。线粒体参与类固醇生成，其中胆固醇在黄体生成素(LH)刺激下被转运到线粒体内，触发cAMP增加[31]。衰老的啮齿动物间质细胞表现出LH/cAMP反应性降低、胆固醇动员或转运受损和氧化损伤[31]。线粒体在类固醇生成中的既定作用将细胞器质量直接与内分泌衰老联系起来。

**睾丸巨噬细胞、支持细胞和附睾：多细胞质量控制**

2025年对小鼠的研究将间质细胞质量控制从细胞内扩展到睾丸免疫微环境，发现间质细胞通过细胞外囊泡释放功能障碍线粒体，然后这些线粒体被高表达CD206的睾丸巨噬细胞亚群通过TREM2依赖性过程吞噬清除。同时，另一个高表达MHCII的巨噬细胞亚群可通过ITGβ1-VCAM1相互作用向间质细胞提供含有功能性线粒体的囊泡[17]。Vcam1阻断或Trem2缺失破坏了各自的转移，并降低了小鼠的睾酮产生，表明该网络具有“外包清除”和“功能供应”两个方向。该研究还比较了3、12和18月龄小鼠：老龄巨噬细胞吞噬间质细胞线粒体的能力降低，老龄间质细胞接受巨噬细胞线粒体的效率也降低。Vcam1受损小鼠表现出运动能力、生育力、精子数量和一些肌肉功能的同步下降[17]。这些发现表明，年龄相关的男性功能衰退可能涉及免疫细胞、间质细胞和系统性雄激素效应的连续网络，而非仅精子内部的线粒体。

**下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴、睾酮和整体健康的双向网络**

男性生殖内分泌受HPG轴调控。下丘脑GnRH脉冲驱动垂体LH和FSH分泌。LH主要作用于间质细胞，而FSH与睾丸雄激素共同支持支持细胞和精子发生。年龄相关的睾酮下降可包括多种组合：中枢脉冲性和反馈的改变、间质细胞对LH反应性降低、睾丸细胞数量或功能改变，以及肥胖、慢性疾病和药物引起的功能性抑制。

**遗传背景、精子变化和父源年龄风险的证据等级**

线粒体并不能完全解释男性生殖衰老的个体差异。FSHB、DNAH2、BRWD1和ESR1等基因可同时与激素水平、青春期、生殖行为或不育表型相关。这表明HPG轴、染色质调控、纤毛运动和代谢通路之间存在共享的遗传结构[20]。年龄还可能通过精子RNA和线粒体功能相互作用。在衰老过程中，表观遗传变化累积，可能导致微RNA(miRNA)表达水平改变，其中精子线粒体特异性miRNA-574表达率升高，并被证明可诱导线粒体功能障碍从而损害精子运动能力[32]。

**风险分层指标及其局限性**

年龄本身不足以识别高风险个体。更可行的分层可整合五个维度。第一，年龄、家族史、青春期和既往生殖史。第二，肥胖、糖尿病、心血管疾病、炎症、睡眠、药物和环境暴露。第三，症状和HPG轴指标，如睾酮、LH、FSH和SHBG。第四，重复精液参数。第五，伴侣年龄、生育计划和可接受的时间窗口。用于研究的线粒体指标包括膜电位、呼吸能力、ATP含量、mtDNA拷贝数和缺失、线粒体形态、氧化损伤产物和精子非编码RNA。MERCs、细胞外囊泡中的线粒体和睾丸巨噬细胞亚群属于更早期的组织机制指标[16, 33]。

**线粒体靶向预防和干预：存在什么证据，什么仍是推测性的**

在肥胖男性中，饮食诱导的体重减轻不仅改善了精子浓度，还改善了总精子数，运动或GLP-1类似物治疗在所研究人群中帮助维持了部分效果[21]。褪黑素恢复Nestin依赖性MERCs、间质细胞分化和睾酮产生的结果来自老龄小鼠[16]；TREM2和VCAM1介导的线粒体转移也仍处于小鼠机制阶段[33]。它们为“细胞器接触修复”和“重建细胞间质量控制”提供了研究方向。未来研究应首先确认相同通路是否存在于人睾丸中，是否可通过非侵入性指标识别异常，以及干预措施是否能改善症状、生育力或安全性，而非仅改变组织标志物。

**3PM闭环：从早期识别到动态再评估**

预测阶段应识别生殖或内分泌功能尚未显著下降但正在积累风险的男性，并区分主要风险位于系统代谢、HPG轴、睾丸体细胞、精子还是伴侣水平。靶向预防阶段根据主导病因分配干预：肥胖和代谢异常优先考虑体重和代谢管理；吸烟和高温暴露优先考虑减少暴露；感染、内分泌异常或可治疗的生殖系统疾病进入相应的专科路径。个体化阶段根据男性年龄、伴侣年龄、基础疾病、生育计划和检测结果确定干预强度、再评估时间、精子冷冻保存的必要性以及何时考虑辅助生殖。

**线粒体健康受损作为男性不育的核心驱动因素**

精子发生发生在睾丸生精小管中，这是一个高度特化的过程，精原干细胞(GSCs)进行自我更新和分化，最终产生单倍体精子。与女性有限的配子储备不同，男性在整个生殖生命周期中保留可再生的干细胞群[11]。睾丸内的线粒体与其他组织相比具有独特的生物能量学特性：尽管氧消耗较低，但维持相当的膜电位，这反映了组织特异性代谢适应[34]。在精子发生过程中，GSCs可能有丝分裂产生精母细胞，这一过程伴随线粒体分裂，而GSC维持依赖于线粒体融合，两者均受线粒体融合蛋白调控[15]。果蝇研究表明，功能障碍的线粒体融合蛋白破坏线粒体动力学，最终导致生殖细胞凋亡[30]。当生殖细胞从生精上皮基底室迁移到近腔室时，葡萄糖可用性逐渐降低，促使代谢从葡萄糖氧化转变为利用乳酸和丙酮酸驱动OXPHOS。当圆形精子细胞分化为成熟精子时，线粒体重新定位至中段，形成供应ATP以驱动鞭毛运动的线粒体鞘[11, 12, 29]。大量证据确立了精子运动能力与线粒体膜电位之间的正相关：精子运动的高能量需求完全依赖于线粒体ATP产生，线粒体功能和呼吸效率直接决定精子运动能力[12, 34]。此外，线粒体功能参与精子获能的关键过程。

**男性心肾损伤中的线粒体缺陷**

心肾综合征(CRS)包括一系列肾脏或心脏功能障碍诱发另一器官功能障碍的疾病谱[46, 47]。鉴于心肌和肾组织均具有极高的能量需求，线粒体在CRS发病和进展中处于核心中介地位，其机制贡献主要由代谢紊乱、慢性炎症和氧化应激介导[47]。肾氧化应激激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，进而促进心脏线粒体的氧化损伤并诱导心血管组织中的线粒体功能障碍，直接说明心脏和肾脏之间的相互损伤通路[46, 48]。线粒体稳态的维持显著保持两个器官的结构和功能完整性[47, 48]。对于急性肾损伤和慢性肾脏病，线粒体生物发生减少（部分由PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α）表达降低介导）已被持续记录。炎症刺激进一步抑制PGC-1α表达，实验性抑制炎症可恢复PGC-1α水平，从而恢复线粒体生物发生[46, 47, 49]。在心脏组织中，PGC-1α缺乏与发育心脏中的线粒体形态改变和进行性心肌病相关，而成人的PGC-1α水平降低加速心脏功能衰退[47]。

**由线粒体损伤引起的勃起功能障碍(ED)**

ED被定义为无法持续获得足以满意性表现的勃起。对于生理性勃起过程，一氧化氮(NO)激活cGMP信号传导以松弛血管平滑肌，促进海绵体内动脉流入和静脉闭塞[53, 54]。线粒体功能障碍通过多种汇聚机制促进ED发病。第一，功能障碍线粒体过量产生ROS清除NO，生成RNS，降低NO生物利用度并损害血管舒张[53, 54]。第二，超氧阴离子本身可能发挥直接血管收缩作用，加重血流动力学损害。第三，失调的线粒体自噬（受损线粒体的选择性自噬降解）已在机制上与ED相关联[55]。在糖尿病诱导的ED(DMED)中，药理学诱导自噬可恢复血管舒张功能并缓解ED，同时降低氧化应激；相反，自噬抑制逆转这些保护作用[55]。

**线粒体损伤作为男性泌尿系统癌症的标志**

线粒体在癌症生物学中占据核心地位，线粒体功能障碍和代谢重编程现已被公认为恶性肿瘤的标志[60,61,62]。尽管经典的Warburg效应（有氧糖酵解）是许多癌症的特征，泌尿系统恶性肿瘤表现出多样且常为组织特异性的代谢适应，反映了其独特的线粒体依赖性。非转化的前列腺上皮细胞运行截短的三羧酸(TCA)循环以产生和分泌高浓度柠檬酸进入精液。然而，在前列腺癌细胞中，线粒体功能被重编程以恢复完整运作的TCA循环并增强氧化代谢[63]。这种从柠檬酸产生向OXPHOS的代谢转变由雄激素受体信号传导介导，支持从头脂质合成，从而促进肿瘤生长。关键的是，线粒体KMT9已被确定为前列腺癌细胞中PDC（丙酮酸脱氢酶复合物）活性的调节因子。KMT9在前列腺癌细胞中特异性地定位于线粒体（但在其他肿瘤类型中则不然），并通过在赖氨酸596处单甲基化DLAT来调节PDC活性。KMT9耗竭损害PDC活性、从头脂质合成以及前列腺癌细胞体外和体内增殖。在人患者中，线粒体KMT9和DLAT K596me1水平与Gleason分级相关，确立了临床相关性。这种线粒体KMT9依赖性创造了一个可能在前列腺癌中选择性利用的治疗脆弱性[64]。前列腺癌中的其他线粒体靶点包括Lon蛋白酶1(LONP1)介导的代谢重编程、雌激素相关受体α(ERRα)对柠檬酸代谢和锌转运的调节，以及CALB1沉默诱导的钙介导线粒体功能障碍增强放射敏感性[65]。

睾丸癌的代谢表型与前列腺癌截然相反：癌细胞优先利用糖酵解而非OXPHOS，即Warburg效应。乳酸脱氢酶对NADH的再生驱动高糖酵解率，支持肿瘤生长、细胞分裂和侵袭性[66]。肿瘤微环境的酸化创造了癌细胞相对于正常细胞的生长优势。线粒体缺陷和糖酵解相关基因上调与糖酵解率增加和肿瘤生长相关，强调线粒体是睾丸癌进展中的关键治疗靶点[66]。

膀胱癌在线粒体生物标志物发现方面取得了实质性进展。一种新颖的线粒体相关基因特征(MTRGS)整合了六个核心基因（MAP1B、HSD3B1、PYCR1、KLK6、AKR1B15和TAT），展现出稳健的预后能力，TCGA-BLCA中的3年AUC值为0.695，独立GEO验证队列中为0.798。该风险模型将膀胱癌患者分为不同的预后亚组，并揭示不同的免疫浸润模式。重要的是，风险评分与免疫特征的整合可显著增强免疫治疗获益预测：低风险患者显示对免疫检查点抑制剂有潜在获益，而高风险患者对特定化疗药物（如tozasertib、吉西他滨）表现出更高的敏感性[67]。

肾细胞癌，特别是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)，表现出线粒体质量的大幅减少，伴随mtDNA拷贝数和RNA转录减少[69]。ccRCC样本显示酰基肉碱显著升高，表明ccRCC特异性的线粒体定位β-氧化的破坏。已构建了包含MICALL2、FKBP10和ACADSB的新型线粒体相关基因特征以预测ccRCC生存并评估肿瘤免疫微环境[69]。高风险患者预后差且免疫检查点抑制剂疗效降低。

**线粒体生物传感检查对3PM指导的可持续男性健康管理至关重要**

所提出的创新总结于图4。下文通过展示相关病例来说明未满足的患者需求。

**病例报告分析1**

28岁男性患者（BMI=19 kg/m²）被诊断为进行性勃起功能障碍和前列腺炎，其职业为IT专家。记录数据显示患者在良好环境中成长和生活。童年和青年时期未记录慢性疾病。家族史未显示任何严重慢性疾病。患者已婚4年，但最近两年他持续感受到来自密切环境的压力。患者为轮班工作者：睡眠时间不足且睡眠质量差。其体力活动通过每日进行的以自然健美（抗阻运动）为重点的训练而广泛。患者明显携带Flammer综合征表型，该表型在科学文献中已有充分描述，特征为交感神经过度驱动，伴有属于该现象的所有健康危害性系统性效应[72]，即：交感神经过度兴奋和应激刺激超载的慢性化；线粒体应激与耗竭；线粒体稳态偏移；缺血-再灌注(IR)进行性损伤；系统性氧化应激和炎症；能量供应不足和chr/mtDNA修复缺陷。因此，存在发展为系统性慢性炎症的强烈倾向，可在局部观察到（例如前列腺炎的情况）[77]。此外，睡眠质量受损、应激慢性化、IR进行性损伤、系统性炎症过程，所有这些均反映在线粒体应激超载和线粒体稳态受损中，共同促成了这位年轻男性已诊断的进行性勃起功能障碍。

**病例报告分析2**

65岁男性患者（BMI=24 kg/m²）被诊断为转移性前列腺癌T4N1M1（左锁骨下淋巴结、骨转移）。患者报告其职业压力极大（大公司高管）。记录数据显示患者在良好环境中成长和生活。已婚并育有两个健康子女。童年和青年时期未记录慢性疾病，但家族史显示：父亲有心血管病史并死于心肌梗死；祖母（母系）患有乳腺癌。泌尿系统诊断检测显示胆囊炎、肾盂肾炎和前列腺癌（PSA=88；组织学：腺癌）。患者接受了前列腺切除术和化疗。治疗后的健康状况：患者遭受慢性疼痛并出现抑郁、频繁惊恐发作。由于慢性疲劳和疼痛，治疗后体力活动显著减少，血压显著升高。睡眠时间不足（5-6小时），记录睡眠质量差。据证据，患者为Flammer综合征表型(FSP)携带者[72]，该表型特异性症状和体征与转移性前列腺癌发展高度相关[72, 81]。

**3P医疗框架中的临床相关专家建议**

强烈推荐整体性3PM方法以(i)保护处于次优健康状态的个体[76]免受健康向疾病转变，以稳定患者健康状态；以及(ii)保护泌尿系统患者免受疾病进展（见上文“病例报告分析2”）[77]。如本文所述，线粒体健康质量和稳态与男性健康质量之间存在明显的互惠关系。所提出的创新性与监测线粒体稳态相关，强烈推荐创建个体化初级保健和康复计划以及计划实施期间和之后的疗效监测[72, 78]。为此，已建立了患者友好的非侵入性方法，利用泪液多组学和线粒体作为重要生物传感器以及基于AI的多专业数据解读[79]。最后，保护初级和二级保健中线粒体相关营养保健品被领域内国际专家组强烈推荐[79, 80]。专家组强调营养保健品的应用只有在满足个体水平需求时才有益。在此背景下，基于个体化患者概貌的健康风险评估对于调整营养保健品组合和改善初级与二级保健中的个体结局至关重要[80]。