基于肽的AMPA受体变构调节剂：设计、对接及配体-受体相互作用

《Medicinal Chemistry Research》：Peptide-based allosteric modulators of AMPA receptors: design, docking and ligand-receptor interactions

　　

摘要

神经退行性疾病是现代医学面临的最严峻的挑战之一，这一问题无人幸免。许多用于治疗痴呆症的药物无法消除病理发生的根本原因，或存在多种副作用。对AMPA受体的正向变构调节剂（PAMs）引起了极大的关注，而PAM-43是迄今为止最具前景的PAM之一。肽类变构调节剂是AMPA受体PAMs的另一有前景领域。已有大量案例表明，基于肽的药物作用更为温和，长期使用不会引起副作用或成瘾。在此，我们设计并合成了两种肽类结构，它们是AMPA受体的潜在PAMs。我们的研究表明，四肽WPPW及其衍生物Boc-WPPW具有足够的稳定性以结合目标受体，并且确实能够结合该受体。这些肽与PAM-43的分子对接揭示了AMPA受体上的多个特异性结合位点，其中部分位点存在部分重叠。这些肽显著调节了[³H]PAM-43在其特异性结合位点的相互作用。WPPW以剂量依赖的方式部分阻断了[³H]PAM-43在其特异性位点（高亲和性和低亲和性）的结合。在某些浓度下，Boc-WPPW增强了PAM-43额外结合位点的暴露，这些位点可能不仅位于AMPA受体上。肽WPPW和Boc-WPPW可作为AMPA受体潜在变构调节剂或辅因子分子引起关注。