《Molecular Biomedicine》：Roles of inflammation and metabolic dysfunction in cardiovascular diseases: molecular mechanisms and therapeutic targets
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心血管疾病的进展受到代谢适应与炎症信号之间密切相互作用的塑造。在受损的心脏和血管组织中，缺血、压力超负荷、脂质应激和代谢过剩重塑了心肌细胞、内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞感知损伤及其与微环境通讯的方式。心血管炎症遵循分阶段的组织反应，从危险信号感知和核因子-κ
心血管疾病的进展受到代谢适应与炎症信号之间密切相互作用的塑造。在受损的心脏和血管组织中，缺血、压力超负荷、脂质应激和代谢过剩重塑了心肌细胞、内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞感知损伤及其与微环境通讯的方式。心血管炎症遵循分阶段的组织反应，从危险信号感知和核因子-κB（NF-κB）相关的启动，到炎症小体激活、细胞因子扩增、白细胞募集、胞葬作用和慢性重塑。代谢重编程通过改变底物利用、氧化还原控制、生物合成路由和代谢物信号来塑造这一序列。一个主要挑战在于，糖酵解、脂肪酸氧化（FAO）和氨基酸代谢并不携带固定的生物学含义；它们的影响取决于其所发生的细胞类型、测量层面和疾病阶段。本综述通过将核心炎症通路与代谢传感器、免疫细胞代谢重编程和信号代谢物联系起来，审视心血管疾病中的代谢-炎症交互作用，随后比较心肌梗死/缺血-再灌注损伤、心力衰竭、动脉粥样硬化、肥厚性重塑和心肌纤维化中的疾病特异性机制。研究人员强调，表面上相似的代谢转变在不同区室中可以代表适应性修复、炎症扩增或适应不良性重塑。治疗讨论部分将通路活性与可靶向性分开，并利用抗炎试验和代谢干预来确定患者选择、通路参与和安全性考虑何时支持靶向治疗。
核心心血管炎症通路：从危险信号感知到慢性重塑
心血管炎症被组织为一个分阶段的组织反应。首先，危险信号感知和炎症启动阶段开始于组织应激转化为免疫和血管细胞可读的信号。在心肌缺血-再灌注损伤（IRI）中，受损心肌细胞释放高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、热休克蛋白（HSPs）、细胞外三磷酸腺苷（ATP）、核DNA、线粒体DNA（mtDNA）和RNA等损伤相关分子模式（DAMPs），激活模式识别受体（PRRs），导致依赖NF-κB的细胞因子释放。血管疾病遵循更慢性的逻辑：基质片段、细胞内蛋白、核酸等内源性危险分子可激活Toll样受体（TLRs）、晚期糖基化终末产物受体（RAGE）、环状GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）或NLRP3相关通路，从而将心血管风险因素与无菌性血管炎症连接起来。TLR4是这一启动层最实用的例子，其通过MyD88依赖性信号传导激活NF-κB和AP-1，诱导TNF、IL-1、IL-6、趋化因子和细胞表面分子。内皮激活是该启动过程的血管表现，活化的内皮表达血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和选择素，而趋化因子引导白细胞滚动、牢固粘附和跨内皮迁移。
其次，炎症小体和细胞因子扩增阶段在启动之后开始。NLRP3与ASC和pro-caspase-1形成复合物；激活后，caspase-1裂解pro-IL-1β和pro-IL-18，并促进gasdermin D（GSDMD）依赖的焦亡。IL-1β将该模块连接到更广泛的细胞因子扩增。在动脉粥样硬化（AS）中，暴露于胆固醇晶体或细胞缺氧的NF-κB启动的巨噬细胞可激活NLRP3，产生IL-1β和IL-18，并促进IL-6的产生；IL-6进而驱动肝脏C反应蛋白（CRP）生成并将炎症信号扩展到斑块之外。TNF-α、IL-6和IL-10只有在其角色被区分时才适合这个网络。在心力衰竭（HF）中，TNF-α、IL-1、IL-6和CRP升高并与疾病严重程度和预后相关。
第三，白细胞募集、免疫细胞状态和消退阶段涉及趋化因子创建免疫细胞募集的梯度；在AS中，CCL2/CCR2、CXCL1/CXCR2、CCL5、CXCL10和CX3CL1/CX3CR1说明了白细胞如何被吸引、保留或定位在病变内。招募的细胞不应被简化为固定的M1/M2方案。健康心脏包含异质性先天性和适应性免疫细胞；驻留心脏巨噬细胞参与稳态、电耦合和心肌细胞维持，而招募的单核细胞和巨噬细胞主导许多损伤反应。MI后，中性粒细胞和单核细胞以阶段性方式进入心肌。消退需要主动清除和重编程，而非被动细胞因子衰减。胞葬作用通过识别、吞噬和降解清除死亡细胞，有效的胞葬作用抑制促炎细胞因子释放，增加抗炎信号并支持组织修复；缺陷清除则有利于坏死核心扩展、持续性炎症、纤维化或不稳定重塑。
心血管炎症中的代谢重编程：生化框架与解释原则
在心血管疾病（CVD）中，代谢重编程是指心脏和血管细胞类型中底物利用、氧化还原控制、生物合成路由和代谢物信号的应激响应性重塑。核心代谢通路包括葡萄糖中心代谢、脂肪酸和酮体代谢以及氨基酸代谢。糖酵解将葡萄糖转化为丙酮酸并产生快速ATP；丙酮酸作为分支点，可被还原为乳酸或进入线粒体作为乙酰辅酶A用于TCA/氧化磷酸化（OXPHOS）。糖酵解中间产物供给生物合成；葡萄糖-6-磷酸可进入戊糖磷酸途径（PPP），其氧化分支产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），非氧化分支支持核苷酸前体生成。TCA循环不仅是ATP通路，柠檬酸盐和琥珀酸盐可支持炎症介质产生或HIF-1α连接的IL-1β程序，衣康酸可通过琥珀酸脱氢酶（SDH）相关的琥珀酸代谢控制限制特定炎症输出。乳酸可指示糖酵解路由，通过GPR81等受体通路信号传导，并在特定心脏环境中通过组蛋白乳酰化进入染色质水平调控。
脂肪酸和酮体代谢增加了氧化能力问题：益处需要在递送、氧气可用性和线粒体能力之间对齐。成年心脏强烈依赖线粒体FAO，脂肪酸提供高ATP产量但氧耗更高且更依赖于完整的氧化能力。当脂质递送和线粒体处理不匹配时更容易发生损伤：过量的脂质通量可被转向酰基肉碱、神经酰胺、二酰甘油（DAG）和其他非氧化脂质产物。β-羟基丁酸（BHB）可作为替代线粒体燃料和特定条件下的信号代谢物。
氨基酸代谢通过炎症、氧化还原应激和线粒体功能障碍进入本综述。支链氨基酸/支链α-酮酸（BCAA/BCKA）在HF中的积累应被解读为线粒体分解代谢控制受损、mTOR/ROS应激或BCKDH调节缺陷。在血管疾病中，精氨酸代谢将氨基酸通量与NO生物利用度、内皮静止、白细胞粘附和血小板活性联系起来，而甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸支持谷胱甘肽依赖性氧化还原缓冲。丝氨酸代谢可通过IGF1-p38信号轴影响巨噬细胞极化。
信号代谢物提供了代谢-炎症交互作用的切入点。琥珀酸、衣康酸和乳酸分别将葡萄糖/TCA重塑与炎症转录、SDH相关反馈控制和受体或染色质相关信号连接起来。BHB和神经酰胺/鞘氨醇-1-磷酸（S1P）将这一原理扩展到酮体和脂质代谢。
代谢-炎症交互作用的通用分子机制
心血管组织中的炎症反应由经典免疫信号以及细胞如何感知、使用和交换代谢底物的方式所塑造。讨论遵循三个相互关联的层次：代谢传感器、免疫细胞代谢重编程和信号代谢物。这些层次共同解释了代谢压力如何在特定的细胞、刺激和疾病条件下被转化为炎症抑制、扩增或适应。
