《Journal of Community Genetics》：A novel TYR variant implicated in oculocutaneous albinism type 1 (OCA1): a study in an indigenous population in Southern Brazil
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背景：眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism, OCA）是一种遗传性疾病，全球估计患病率为1/17,000，但不同人群间存在差异。凯因冈（Kaingang）是一个属于Macro-Jê语系的巴西原住民群体。目的：报告在巴西南里奥格兰德州凯因
背景：眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism, OCA）是一种遗传性疾病，全球估计患病率为1/17,000，但不同人群间存在差异。凯因冈（Kaingang）是一个属于Macro-Jê语系的巴西原住民群体。目的：报告在巴西南里奥格兰德州凯因冈族个体中检测到纯合的新变异TYR:c.704A>G; p.Tyr235Cys。方法：对一份唾液样本应用商业化的基于二代测序（next-generation sequencing, NGS）的低色素沉着与眼皮肤白化病基因panel；对另一名个体进行外显子组测序（exome sequencing, ES）；其余14名个体通过实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR, qPCR）进行基因分型。结果：在同一原住民领地内、估计约6,000人口中，14名个体中检测到该变异，得出等位基因频率为0.05，提示该人群中存在奠基者效应。讨论/结论：受累个体之间并无密切的亲缘关系，提示该变异的反复出现并非源于近期近亲婚配，而是由于人群结构以及共同祖先的遗传。此外，NGS和ES被证明对于眼皮肤白化病的准确诊断以及对此前临床诊断病例进行分子重分类至关重要。这项研究有助于理解巴西原住民人群白化病的分子特征，为遗传研究中历史上代表性不足的群体提供了新见解，并有可能为这些社区中的白化病患者提供有针对性的干预措施和公共卫生政策。
眼皮肤白化病（oculocutaneous albinism, OCA）是一组以皮肤、毛发和眼睛色素减退及视力障碍为特征的遗传性疾病，全球患病率估计为1/17,000，但不同人群差异显著。OCA1由酪氨酸酶基因（TYR）致病性变异引起，是白种人中最常见的白化病类型。TYR编码酪氨酸酶，该酶催化黑色素合成早期步骤；其功能受损可导致黑色素合成减少或缺失。尽管白化病已为人所知，但分子流行病学数据仍然匮乏，尤其在中低收入国家如巴西。巴西凯因冈（Kaingang）原住民属于Macro-Jê语系，分布于巴西南部，具有独特的遗传背景。由于分子检测成本高昂，多数原住民群体难以获得精准诊断，且临床表型与分子分型可能存在差异。因此，本研究旨在通过分子手段鉴定巴西凯因冈社区中白化病患者的遗传病因，并评估该变异的群体频率。
研究人员对巴西南里奥格兰德州三个凯因冈社区中来自七个家庭的16例白化病患者进行了临床和遗传学评估。通过二代测序（next-generation sequencing, NGS）panel和外显子组测序（exome sequencing, ES）在两个先证者中鉴定出TYR:c.704A>G（p.Tyr235Cys）纯合变异，随后利用实时荧光定量PCR（quantitative real-time PCR, qPCR）筛查社区内另外14名受累个体，确认所有经检测的受累个体均携带同一变异。在估计人口约6,000的Guarita原住民领地（TI Guarita）社区，该变异等位基因频率约为0.05，携带者频率约为0.09，提示奠基者效应。该变异在GnomAD、ABraOM等公共人群数据库中缺失，多种计算工具预测其有害，按美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准归类为可能致病。
本研究样本来源于巴西南里奥格兰德州三个凯因冈原住民领地，包括TI Guarita（估计人口约6,000）等。对一份唾液样本应用商业NGS panel（Invitae/Labcorp），包含47个与色素减退及OCA相关的基因；对另一名个体进行标准外显子组测序，使用Illumina NovaSeq 6000平台，平均测序深度71×。其余14名个体采用TaqMan SNP基因分型实时荧光定量PCR检测TYR c.704A>G变异。此外，基于哈代-温伯格平衡估计等位基因频率和携带者频率。研究遵循赫尔辛基宣言，获得伦理批准及参与者知情同意。
临床报告——个体1：一名4岁女童，临床初诊为OCA2，表现为全身皮肤白、棕色虹膜、眼球震颤、斜视、虹膜透光缺损、中心凹发育不良及眼底色素减退。基因测序检出TYR:c.704A>G（p.Tyr235Cys）纯合变异，商业实验室将其分类为可能致病，符合OCA1诊断，表明临床表型与分子分型不一致。
临床报告——个体2：一名2岁男童，临床表现为广泛皮肤和毛发色素减退、灰粉色虹膜、水平眼球震颤、虹膜透光和视网膜色素减退。外显子组测序检出与个体1相同的TYR变异纯合。其父母来自相距196公里的不同凯因冈社区，双方家族均有白化病病例，但否认近亲婚配。
社区调查：在TI Guarita（估计人口约6,000）进行社区调查，发现14名来自五个家庭的受累个体。qPCR检测显示所有受累个体均为相同变异纯合。该社区白化病患病率约0.23%（1:435），等位基因频率估计为0.05，杂合子频率约为0.09（9%）。
变异致病性的计算机预测：所有经基因分析的白化病患者均携带TYR:c.704A>G纯合变异，该变异在GnomAD v3/v4、ABraOM等数据库中不存在。变异位于外显子1编码的酪氨酸酶样亚结构域，该氨基酸残基在多个物种中保守。CADD评分26.2、REVEL评分0.89提示有害，按ACMG标准分类为可能致病。
讨论部分指出，凯因冈社区的遗传学研究有历史先例，1958年Salzano曾对TI Guarita进行调查，当时人口不足1,000，近亲婚配率约14%，并报道邻近社区白化病高发。本研究中受累个体并无近亲婚配关系，变异在同一人群中的反复出现可归因于共同祖先和人群结构，而非近期近亲婚配。由于历史上存在欧洲和非洲裔人群的基因流，变异的非原住民来源也不能排除。同一氨基酸位点的其他致病性变异已有文献报道，支持该位点的功能重要性。在其他美洲原住民如Hopi社区，白化病
