FUS-ALS中线粒体生物能量学、RNA加工及细胞应激反应的失调：基于多数据集转录组学的视角

《Neurological Sciences》：Dysregulation of mitochondrial bioenergetics, RNA processing, and cellular stress responses in FUS-ALS: a multi-dataset transcriptomic perspective

　　

摘要

背景

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元（MN）变性为特征的进行性神经退行性疾病。FUS 基因的突变，尤其是具有攻击性的 P525L 变异体，会破坏 FUS RNA 结合蛋白的核定位，导致其细胞质积累、RNA 代谢改变及毒性聚集。星形胶质细胞也通过非细胞自主机制促进疾病进展。

目的

通过整合人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的运动神经元和星形胶质细胞的转录组分析，确定 FUS 相关 ALS 底层的共享及细胞类型特异性分子机制。

方法

分析了五个公开的携带 FUS 突变的 hiPSC 衍生运动神经元和星形胶质细胞的 RNA 测序数据集。进行了差异基因表达和基因本体富集分析，以鉴定失调的基因和通路。

结果

两种细胞类型均显示出线粒体/生物能量学通路（氧化磷酸化、ATP 代谢、翻译、膜电位）的趋同失调。跨运动神经元数据集的通路分析鉴定出主要为 MN 特异性的富集通路，涉及细胞周期调节、细胞内运输和刺激反应，而与星形胶质细胞共享的通路仅四条，其中最显著的是 NADH 脱氢酶复合物组装，该通路在所有数据集和两种细胞类型中均富集，标志着线粒体复合物 I 是最强的趋同特征。RNA 加工/剪接通路也呈现富集，这与 FUS 功能一致。共享的差异表达基因（DEGs）包括上调的 COMT、TXNRD2 和 PCDHGB4，以及下调的 PCDH17 和 C11orf87，涉及神经递质代谢、抗氧化防御和黏附。应激通路（氧化应激、自噬、热休克、内质网应激/UPR）发生广泛改变，其中 UPR 基因主要上调，炎症基因下调。

结论

FUS-ALS 涉及共享的线粒体复合物 I 和应激反应紊乱，叠加于 MN 固有的细胞周期和运输失调之上，反映了趋同和细胞类型特异性的机制。