压力与帕金森病：从功能失调的应激检测到受损的应激处理——一项叙述性综述

《Journal of Neural Transmission》：Stress and Parkinson’s disease: from dysfunctional detection to impaired handling: a narrative review

　　

摘要 压力可诱发帕金森病（Parkinson’s disease, PD），反之，帕金森病亦给患者带来巨大压力。对照研究支持这种双向关系。近期在新冠疫情期间的观察提示，帕金森病患者有时在面对应激事件（stressful events, SE）时表现出出乎意料的韧性，尤其是在运动功能未见恶化方面。然而，这种“有利”的解释可能具有误导性，因为帕金森病的特征恰恰在于应激检测和应激处理的功能失调。此外，应激相关心脏疾病发病率的降低尚未得到无可争议的证实。事实上，详细分析表明，非多巴胺能系统的受累是改变而非减轻应激反应。路易小体（Lewy body）病理已损害下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴的激活，而自主神经心脏反应则趋于迟钝。上丘（superior colliculi）功能障碍损害对应激事件（SE）的即时检测；脚桥核（pedunculopontine nucleus）变性破坏了对SE的适当动机评估。对比度辨别和嗅觉功能受损阻碍了对SE的即时知觉评估。蓝斑核（locus coeruleus）受累降低警觉性，进一步限制了SE评估。最后，在应激处理的关键环节，杏仁核网络功能障碍导致自主神经反应性降低和情绪加工改变。本综述整合了受帕金森病病理生理学影响的外周和中枢应激相关系统的现有知识，概述了已确立的、新兴的及理论性的治疗策略，包括基于应激减轻理论（Stress Reduction Theory）和注意力恢复理论（Attention Restoration Theory）的方法，并强调需要对帕金森病中的应激机制进行系统研究，这一领域目前仍探索不足。

背景

急性和慢性应激是人类生活中不可避免的要素，其对生活质量以及多种心血管和神经退行性疾病的影响可能是有害的。H. Selye作为该领域的先驱研究者，提出了“适应综合征”的双重属性：除有害的苦恼（distress）外，还存在具有有益作用的良性应激（eustress），可增强机体对不利条件的抵抗力。然而，这一区分并非没有争议，在神经科学中分析神经退行性疾病的病因和进展特征时，通常仅讨论苦恼的各个方面。本文亦采用这种对压力的限定性定义，仅考虑苦恼。

有效的压力处理及韧性策略所涉及的神经环路十分复杂，其中多巴胺能和非多巴胺能环路的正常功能在协调对应激事件的适当行为和生理反应中起关键作用。相反，韧性被定义为适应逆境并从中恢复的能力，它源于神经生物学和社会心理机制的动态交互，包括社会支持、认知储备和积极的评估风格。在帕金森病中，多巴胺能和非多巴胺能通路的进行性退化损害了高效压力调节所依赖的神经基质。此外，帕金森病患者的韧性也差异很大。近期新冠疫情为检验帕金森病患者的应激反应和韧性提供了独特机会。有研究提示，应激反应性较低的帕金森病患者表现出更强的韧性和更有利的临床结局。然而，这些研究仍然稀少，有必要对帕金森病患者潜在的应激处理和感知机制进行系统综述。

帕金森病中，黑质纹状体和中脑边缘多巴胺能环路受累，而同样受退行性过程影响的下位脑干核团和环路，涉及血清素、去甲肾上腺素或γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质，也参与充分的应激处理。本综述第一部分将分析帕金森病病理生理学对急性和慢性应激处理的影响，该影响源于帕金森病特异性退行过程所涉及的各种环路和核团功能障碍。这些通路对帕金森病患者的应激检测和应激处理多产生有害影响，较少产生有益影响。乍看之下，非多巴胺能通路功能障碍在此占主导地位可能有违直觉。第二部分重新审视了分析应激对帕金森病风险和进展影响的临床及流行病学研究。与身体创伤直接时间相关的应激反应研究不在讨论之列，因为创伤性物理脑损伤无法与功能失调的应激级联反应相区分。为避免不必要的陈词滥调和重复，本文不讨论细胞应激、氧化应激或细胞因子对应激反应的影响等概念，这些分子层面并非帕金森病特异，同样适用于其他神经退行性疾病。最后，众多合并症也可能显著影响帕金森病患者的任何应激反应，但本综述仅重新审视“纯粹”帕金森病病理生理学所影响的应激反应表型。最后部分将讨论潜在的治疗策略并提出未来研究方向。

什么是压力？什么是创伤后应激障碍？早期生活压力是否有影响？

压力被定义为个体与环境需求相互作用的过程，涉及交易模型。在该模型中，压力依次展开为：个体暴露于挑战性事件；个体评估事件需求（初级评估）并评估自身应对这些需求的资源（次级评估）；个体启动应对策略。处理甚至逃离应激事件由进化上古老、保守且通常非常高效的机制完成，典型情境常被描述为战斗或逃跑场景。在帕金森病患者中，与其他个体类似，家庭成员去世或其他重大生活事件引发心理压力，而手术、事故或创伤事件可能带来身体压力。急性压力（身体或心理）引发即时交感神经反应，随后由下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴触发较慢反应，分泌糖皮质激素并刺激全身各处的糖皮质激素受体。这两条通路在慢性压力下可持续存在，并可能导致创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder, PTSD）。

次级应激级联不仅限于神经内分泌HPA轴，还包括特定脑干核团以及自主神经系统（ANS），这正是帕金森病特异性发挥作用之处。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF）除触发HPA轴外，还介导杏仁核驱动的焦虑行为。当需要提高警觉和警惕时，蓝斑核发挥作用，去甲肾上腺素的释放对于应对急性威胁至关重要。其他脑干核团影响应激反应的迅速性，并进一步扩展机体对急性应激源反应的多样性。

在心理层面，应激反应并非总是短暂的，可能作为对极端应激事件或长期威胁的延迟心理反应持续存在。在临床层面，创伤事件的再体验症状可在白天以记忆、白日梦或闪回形式表现，夜间则表现为焦虑性梦境。创伤持续时间、缺乏社会支持和低社会经济地位是此类慢性化的风险因素。

病理生理功能障碍可在不同层面同时或相继发生。神经内分泌轴可能无法正确下调，尽管皮质醇水平仍低，但促肾上腺皮质激素释放因子和儿茶酚胺水平可能保持高位。由于HPA轴在急性创伤后未能正确关闭，应激反应无法适当互锁：例如，杏仁核和前旁边缘区对创伤刺激的反应性可能增强，而前扣带回和眶额区的反应性可能减弱。

追溯增强应激反应易感性的根源，早期生活压力（early life stress, ELS）经历可能发挥作用。ELS包括早期母婴分离、身体和情感虐待、忽视等，可对应激调节结构产生持续影响。在伴有ELS的抑郁症患者中已报道HPA轴的低活跃或高活跃状态，表明ELS导致日后应激相关疾病出现的更高风险。多种可能独立的早期机制触发这种后期生活中增强的应激脆弱性。在小鼠中，早期压力导致基底外侧杏仁核的改变，从局部棘形成和树突分支过度到局部肥大，从而增加焦虑样行为。通过激活HPA轴，ELS还加速多巴胺耗竭并促进脑多巴胺合成减少。最后，ELS诱导脚桥核（PPN）胆碱能信号的选择性减少，从而破坏参与应激调节的某些环路。然而，关于ELS对帕金森病后期应激处理直接影响的人类研究仍然稀少。

重要的是，参与应激反应级联和帕金森病退行级联的系统与核团部分重叠。因此，本综述旨在证明帕金森病改变甚至减弱了通常的应激通路，这对帕金森病患者并非总是不利的。如预期，急性应激可触发帕金森病或影响疾病进程。在研究慢性压力的后果时，PTSD概念可能适用于帕金森综合征。PTSD可触发快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD），这是帕金森病的常见前驱综合征。PTSD与痴呆之间的相互关联也有报道。最后，分析PTSD概念是否适用于帕金森病患者对新冠疫情的体验将是有吸引力的。

帕金森病中功能失调的应激感知

在帕金森病中，α-突触核蛋白的神经元聚集遍及整个神经系统。尽管并非没有争议，但类比Braak关于帕金森病病理上行进展的假说，帕金森病对应激感知和处理的浸染也可能遵循上行通路，起始于自主神经系统或下位脑干核团。本文首先重新审视HPA神经内分泌系统，特别关注肾上腺；随后重新审视在帕金森病中可能最早受累的核团对应激感知和应激处理的影响。概括而言，可以断言帕金森病导致功能失调的应激感知和受损的应激处理，但并不减少继发性心血管应激并发症。

HPA系统缺陷

HPA系统激活——传统上被认为继发于交感应激反应——至少部分并行发生，如脑干核团中糖皮质激素刺激所示。HPA轴失调与抑郁综合征密切相关，已报道HPA轴的过度活跃和低活跃两种状态。该失调继发产生神经炎症和细胞损伤，再次加重原发性抑郁综合征。HPA系统直接受帕金森病退行过程影响。尸检系列中60%至100%的帕金森病患者在肾上腺髓质的神经丛和神经节中显示路易小体。HPA失调的先兆是，尽管帕金森病患者每次分泌脉冲的皮质醇质量更高，但其昼夜皮质醇分泌曲线趋于平坦。这些看似矛盾的观察提示，帕金森病患者可能比非帕金森病个体经历更多触发应激反应的生活事件，但其应激反应不如非帕金森病个体强烈。帕金森病患者持续的HPA功能障碍反映在女性帕金森病患者与年龄匹配的健康女性对照相比头发皮质酮水平更高，这些高水平与女性帕金森病患者的焦虑和快感缺失表达相关。

心脏自主神经支配功能障碍

大脑与心脏自主神经支配之间存在“双向通讯模式”，在神经退行性和心血管疾病中已描述多个连接层面的功能障碍。自主神经系统应确保机体稳态，但为对急性应激事件做出充分的战斗或逃跑反应，它还必须确保最大心脏性能，因此需要其拮抗臂——交感和副交感神经支配——的精细调节。交感心脏神经支配在急性危险情况下确保“战斗和逃跑”反应，处于第一线。在帕金森病退行过程中，病理性α-突触核蛋白聚集在某些患者中起源于外周神经系统，仅继发侵入中枢神经系统。在此框架内，心脏交感系统受累须被视为可能的前驱综合征之一，且去甲肾上腺素类似物MIBG的节后摄取减少也见于前驱综合征RBD患者。由于副交感心脏神经支配通过来自背侧迷走核的胆碱能纤维发生，基于Braak的疾病上行传播模型及迷走运动核的早期受累，帕金森病患者早期副交感心脏功能障碍同样可被推定。两项近期研究发现早期帕金森病患者在标准化自行车运动试验后恢复期间心率降低减弱。可推测帕金森病患者经历的情绪应激事件首先引起心率增加，随后是减弱的恢复期。帕金森病患者在白天和睡眠期间观察到的心率变异性（heart rate variability, HRV）降低，被认为源于心脏交感和副交感输入之间的失衡。在焦虑和抑郁患者中，它可能反映心脏迷走输入减少和交感活动增加，从而产生情绪灵活性降低。在帕金森病患者中，即使静息状态下HRV降低也可能处于功能失调应激处理的核心。神经内脏整合模型提出，平滑适应的HRV反应性与对应激事件的适当情绪、潜在恐惧触发反应相关。当情绪调节适当时，HRV适应直接与杏仁核和内侧前额叶皮层脑血流变化相关。这种HRV变化的精细调节在帕金森病患者面对应激诱发事件时是缺失的。

目前尚不清楚心房神经节网络是否也直接受帕金森病病理影响，也没有数据表明房颤在帕金森病中是否比非帕金森病更常见。在急性应激反应情况下，理论上帕金森病患者常见的低血压倾向应具有某种心脏保护作用。然而，荟萃分析未报告帕金森病患者心血管疾病或心肌梗死患病率降低。因此，可以推测帕金森病患者中描述的自主心血管神经支配缺陷对应激后果的任何保护作用可能无关紧要，尽管探索帕金森病患者对应激诱发刺激的心血管反应性的实验室研究目前尚缺失。

上丘不再驱动即时应激反应

上丘（SC）对于即时视觉空间评估至关重要，因此在暴露于急性应激情境时影响先天或反射性动作。上丘组织为浅层、中层和深层。后两层接受各种兴奋性输入，而浅层主要接受视觉输入。深层向多个中脑区域发送兴奋性输出，浅层则投射至有意识视觉区域（视觉皮层）和无意识视觉区域（经枕核至V5区）。作为即时、刻板的自主和运动反应对威胁的同步器，上丘是皮层下防御系统的关键部分，能够在无皮层参与的情况下运作。在路易体痴呆中已报道上丘神经元密度降低和路易小体包含物。目前尚无帕金森病中类似神经病理受累的研究，但功能磁共振成像（fMRI）显示帕金森病患者上丘与外侧膝状核和视觉区V1的功能连接障碍。fMRI研究还表明，帕金森病患者对急性亮度对比变化的SC调节不充分。因此，对传入的潜在压力输入的即时视觉处理受损，意味着即时的、潜意识且非皮层驱动的应激反应变得有缺陷，威胁诱发的逃跑反应启动延迟甚至缺失。蓝斑核对上丘输入的缺失进一步损害危险应激情境下的逃跑行为。临床上，面对厌恶的、产生压力的视觉输入，帕金森病患者可能表现出所谓的“扑克脸”，即情感面部共鸣减少，以及冻结或至少步态缓慢。在PTSD中，上丘的威胁处理同样受损。帕金森病合并PTSD患者的上丘连接性探索目前尚缺失。

脚桥核缺陷导致动机输入评估缺失

胆碱能脚桥核（PPN）具有多种中继功能：它接受来自基底节的大部分抑制性输入，并投射至丘脑-皮层-纹状体环路。它评估输入的动机价值，并促进快速运动动作选择。这些即时决策不涉及处理缓慢的前脑环路。因此，PPN被认为是“做出生存所必需的快速反应的关键机制”。在帕金森病中存在早期PPN损害，表现为PPN神经元数量减少以及与基底节的功能连接障碍。各种注意和记忆任务中的反应时间延长以及冻结步态被归因于PPN功能障碍。与上丘类似，其功能障碍危及帕金森病患者对应激事件的即时反应性。

蓝斑核缺陷导致警觉性降低但焦虑风险增加

蓝斑核（LC）是去甲肾上腺素的主要来源，在唤醒、注意、焦虑和抑郁中发挥重要作用，是最先对应激事件作出反应的系统之一。CRF从多个脑区释放，其中杏仁核处于第一线。CRF增加去甲肾上腺素分泌和LC神经元放电率，后者调节多个脑区的突触可塑性。然而，杏仁核也主要受帕金森病病理生理影响。当LC-去甲肾上腺素通路变得有缺陷时，多个位点的突触可塑性调节将不足，影响充分应激处理相关的众多功能，包括适当的唤醒和清醒以及行为灵活性。帕金森病患者病理发现支持LC的显著功能障碍，早期局部路易小体负荷和高达90%的细胞丢失，甚至早于黑质受累。早期LC功能障碍也可能部分解释帕金森病患者的早期抑郁和焦虑。鉴于其广泛的去甲肾上腺素能连接，LC在认知表现中发挥作用，其功能障碍可能促成帕金森病患者的认知缺陷。最重要的是，LC维持适当的唤醒水平，在应激事件发生时，根据对传入刺激的评估瞬时增加警惕性。此处，不适当可发生于过度唤醒导致混乱和无组织的反应，以及唤醒降低使帕金森病患者保持阻滞或冻结状态。在慢性压力期间，警惕性的维持也由LC确保。然而，帕金森病患者可能无法与非帕金森病患者维持同样高的水平，随着疾病进一步进展，帕金森病患者可能出现致残性日间嗜睡。结合杏仁核诱导的功能障碍，现在占主导的低警惕性可能解释一些帕金森病患者如何首先对应激事件过度敏感，随后矛盾地似乎变得不那么敏感，反而对外部应激事件“免疫”。至少临床上可观察到的应激反应被进一步延迟且通常表达较少。

背侧中缝核功能障碍可能影响运动表现

帕金森病患者背侧中缝（DR）核中发现路易小体和路易神经突。DR的功能连接性降低，与皮层运动区和额叶区等存在低连接性。虽然使用MPTP处理小鼠的高架平台测试作为应激源的动物研究报道了DR连接障碍伴随运动症状恶化，但人类临床研究尚未建立应激源与疾病临床表达之间的直接联系。然而，独立于应激源的存在，DR的血清素能功能障碍可损害多巴胺能环路，从而引起静止性震颤或步态表现恶化。至少在帕金森病早期阶段，对抑郁率或嗜睡无影响。目前尚不清楚急性且不可控的应激源在多大程度上减少人类DR血清素能传递，从而进一步加重DR功能障碍的负面运动后果，以及早期SSRI治疗是否能缓冲此类有害效应。

杏仁核网络功能障碍

杏仁核处理趋近性和厌恶性的情绪。基于粗略的感觉信息矩阵（即低对比度视觉输入、粗略嗅觉信息），它组织即时和无意识的反应。因此，杏仁核在警报性外感受信号与自主神经系统身体反应之间起“中介”作用。在帕金森病中，杏仁核亚核受疾病过程影响程度不同，基底外侧核中含有路易小体的神经元比例较高，而皮质内侧复合体显示显著神经元丢失和体积减少。因此，帕金森病患者对压力性厌恶刺激（即愤怒或恐惧面部表情）的反应可能减弱，杏仁核“保持沉默”。事实上，虽然在慢性压力下非帕金森病个体观察到杏仁核体积增加，但帕金森病患者在患有抑郁或焦虑时显示杏仁核体积减少。另一个后果是，由此产生的杏仁核连接功能障碍导致皮肤交感神经节反应（出汗）减少和看到恐怖场景时瞳孔扩张减少，这两者均例证了对应激感知的身体反应减弱。反对这种相对保护作用的论据占主导，因为杏仁核还诱导副交感功能障碍，即使在非常早期阶段帕金森病患者的HRV也降低。尽管针对此问题的临床研究仍无定论，但多数报道帕金森病心肌梗死风险增加。显然，超出应激感知和处理，胆固醇代谢紊乱、并发糖尿病、久坐等是需考虑的其他心血管危险因素。

视觉介导应激事件的感知和反应减弱

对压力性刺激的充分和即时感知，尤其是周边视野中的刺激，对于即时识别潜在危险事件和启动适当的“战斗或逃跑”反应至关重要。周边视野中的低对比度图像用于此目的，并引发即时潜意识协调的应答。负责这种“盲视”的病理生理级联从视网膜经PPN延伸至视觉区V5。这些通路在帕金森病中多个层面受到干扰。在视网膜层面，内视网膜神经元中已报道路易小体负荷，且多巴胺能无长突细胞显著减少。由于帕金森病患者光敏感视网膜神经节细胞的黑视蛋白分泌受损，昼夜节律改变，伴有夜间睡眠中断或白天低警惕时刻。帕金森病患者对低对比度视觉刺激的感知降低，该缺陷与对潜在压力性负面面部情绪表达（如悲伤和愤怒）的感知和评估减少相关。潜在的视觉缺陷随疾病进展进一步恶化。更普遍地，面对压力性遭遇，帕金森病患者可能表现出减弱的情绪反应，常被不恰当地描述为显著的面具脸和情感共鸣减少。目前知识状态下，这种对压力性刺激感知和反应的减弱是否仅限于视觉刺激还是也延伸至听觉和嗅觉刺激，仍属未知。

挑战概念：令人困惑的矛盾性运动

矛盾性运动描述帕金森病患者运动表现的突然、意外改善。这可能自发发生，也可能在暴露于压力性、情绪负荷情境时发生。一份报告描述了14名帕金森病患者在地震中能够立即逃生甚至帮助他人逃生。个案研究也报道了暴露于火警或导弹攻击威胁下逃跑的帕金森病患者。虽然允许此类表现的精确通路尚未阐明，但已提出绕过基底节并激活替代性反射运动环路。在帕金森病啮齿动物模型中，已报道通过下丘经替代性感觉（听觉）刺激反射运动环路。

应激感知和处理中的性别和年龄差异

男性和女性在行为和神经生物学层面的应激反应均存在差异。在帕金森病之外，已报道男性典型表现出“战斗或逃跑”反应，而女性更可能采取“照料和结盟”策略。这些性别特异性差异反映在应激期间不同的脑激活模式中。在男性中，压力与右侧前额叶皮层脑血流增加和左侧眶额皮层脑血流减少相关。相反，女性表现出更大的边缘系统激活，包括腹侧纹状体、壳核、岛叶和扣带皮层。这些发现可能提示应激反应性的性别依赖性差异也可能导致对帕金森病的不同易感性。虽然发病年龄显著影响帕金森病的临床表型和社会心理负担，但关于年龄是否改变心理压力效应知之甚少。值得注意的是，早发帕金森病与更大的社会心理挑战相关，包括就业中断、污名和抑郁，而晚发帕金森病以更大的运动和认知损害为特征。这些年龄相关差异是否转化为对应激的不同生物学或临床反应，在很大程度上仍未探索。

帕金森病中受损的应激处理

暴露于压力能否触发帕金森病？

两项设计良好的研究已解决此问题。在一项包含创伤性脑损伤或PTSD患者的队列中，单风险因素和种族调整分析产生帕金森病的条件比值比（cOR）为2.71（95% CI: 2.66-2.77）。然而，该研究未区分导致帕金森病的病理生理应激后果与导致帕金森病的基底节微创伤。另一项基于瑞典注册的研究基于国际疾病分类第九或第十修订版（ICD-9/ICD-10）检查了患有不同应激障碍患者的帕金森病风险：急性应激反应、适应障碍、其他应激反应和PTSD。中位随访时间为4.7（2.1-9.8）年。总体上，神经退行性疾病风险增加（HR: 1.57），血管神经退行性疾病比原发性神经退行性疾病更明显。因此，阿尔茨海默病的HR为1.36，但帕金森病不再显著（HR: 1.20）。作者认为其研究中较短的中位随访时间是限制因素，推测更长随访时间可能获得更可靠的数据。

暴露于压力能否改变帕金森病的临床表达？

一旦帕金森病运动症状临床可见，核心症状——运动迟缓、强直或静止性震颤——通常已知对应激敏感。然而，据我们所知，尚无研究直接探索这种联系，特别是识别对此诱发因素最敏感的患者。常见临床观点由S. Fahn简要概括：“静止性震颤在开始时可以是间歇性的，仅在压力情境下出现；最终倾向于大部分时间存在并在压力或兴奋下幅度加重”。显然，建立这些相互关系的研究可能成为定义和测试帕金森病新压力预防策略的基础。

暴露于压力能否加速帕金森病进展？

有众多线索提示压力暴露加速疾病进展……