《Pituitary》：Pasireotide-LAR and pegvisomant combination in resistant acromegaly: a case series of predominantly mammosomatotroph adenomas
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**摘要**
**目的**：关于帕瑞肽长效制剂（Pasireotide-LAR，PAS）与培维索孟（Pegvisomant，PEGV）联合用于治疗难治性肢端肥大症的长期真实世界数据仍然有限，尤其是在年轻成人泌乳生长激素腺瘤（mammosomatotroph
**摘要**
**目的**：关于帕瑞肽长效制剂（Pasireotide-LAR，PAS）与培维索孟（Pegvisomant，PEGV）联合用于治疗难治性肢端肥大症的长期真实世界数据仍然有限，尤其是在年轻成人泌乳生长激素腺瘤（mammosomatotroph adenomas）患者中。研究人员报告了在一个三级垂体中心接受该联合方案治疗的六例患者的结局。
**方法**：这是一项经机构审查委员会（IRB）批准的回顾性病例系列研究。研究人员收集了基线和随访期间的生化、放射学、组织病理学、治疗及安全性结局数据。
**结果**：六例患者（5例女性，1例男性；年龄15至44岁）患有生长激素腺瘤（somatotroph adenoma，n=2）或泌乳生长激素腺瘤（n=4），均为大腺瘤（macroadenoma）。这些患者在外科手术后疾病未获控制，且经过多种药物治疗后，接受了PAS（每28天20至60 mg）联合PEGV（每周60至280 mg）治疗，中位治疗时间为3.3年（范围0.5至5.9年）。所有六例患者均维持了肿瘤稳定性，并达到了正常的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平。一例患者在获得生化控制9个月后出现生化逃逸（biochemical escape），需要接受第二次手术和放射外科治疗。一例患者因注射部位疼痛在3年后停用PEGV；三例患者出现糖尿病前期范围的高血糖；未观察到肝毒性、急性症状性胆道疾病或心律失常。
**结论**：在以年轻成人泌乳生长激素腺瘤为主的这一系列病例中，PAS联合PEGV方案为治疗难治性肢端肥大症提供了潜在的持久生化控制、肿瘤稳定性以及PEGV剂量降低的可能性。治疗期间的血糖监测至关重要，因为联用PEGV似乎并不能减轻PAS诱导的血糖恶化。需要更大规模的前瞻性研究来更好地定义疗效预测因素。
**论文解读：帕瑞肽长效制剂联合培维索孟治疗难治性肢端肥大症的病例系列研究**
**一、研究背景与目的**
肢端肥大症（acromegaly）是一种由生长激素（growth hormone，GH）过度分泌引起的慢性内分泌疾病，通常由垂体生长激素腺瘤所致。尽管手术是首选治疗，但许多侵袭性大腺瘤患者术后仍存在生化控制不佳的问题，尤其对生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）如奥曲肽长效制剂（octreotide LAR）、兰瑞肽（lanreotide）及帕妥索肽（paltusotine）耐药。肿瘤生物学因素，包括稀疏颗粒型组织学特征、MRI T2高信号以及生长抑素受体2型（somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）低表达，可预测这种耐药性。帕瑞肽长效制剂（pasireotide-LAR，PAS）是一种多受体配体，对生长抑素受体5型（SSTR5）具有更高亲和力，在此类患者中可额外使约25%的患者获得生化控制。PAS与GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant，PEGV）联合使用，可通过同时靶向GH分泌和外周GH作用提供互补机制。然而，关于这一联合方案的真实世界数据有限，目前在国际肢端肥大症共识中被列为可酌情考虑的三线治疗。尤其对于年轻成人中以泌乳生长激素腺瘤（mammosomatotroph adenoma）为主的难治性患者，长期结局数据更为匮乏。为此，研究人员在一个三级垂体中心报告了六例接受PAS与PEGV联合治疗患者的结局，重点关注生化及放射学结果。
**二、研究方法概述**
这是一项经机构审查委员会（institutional review board，IRB）批准的回顾性病例系列研究。研究人员纳入六例因手术及多种既往药物治疗后仍生化控制不佳而接受PAS联合PEGV治疗的肢端肥大症患者。所有患者均在同一三级垂体中心按照统一诊疗方案进行管理。研究人员收集了基线和随访期间的生化指标（包括IGF-1趋势）、影像学（MRI腺瘤反应）、组织病理学（包括SSTR2免疫组化评估）以及长期治疗的安全性数据。SSTR2评估采用半定量免疫组化方法进行；所有手术标本均经中心化病理复核，不论手术在何机构进行。患者队列包括5例女性、1例男性，诊断时年龄15至44岁，均为大腺瘤。其中2例为生长激素腺瘤，4例为泌乳生长激素腺瘤。治疗方案为PAS（每28天20至60 mg）联合PEGV（每周60至280 mg），中位随访时间为3.3年（范围0.5至5.9年）。
**三、研究结果**
**1. 病例系列整体结局**
六例患者均在联合治疗期间达到正常IGF-1谷值水平，生化正常化时间为12至36周。所有患者均维持肿瘤稳定。一例患者（患者4）在获得正常IGF-1后9个月出现生化逃逸（biochemical escape），且无肿瘤生长证据，最终需要再次手术（开颅手术）和伽玛刀放射外科治疗（gamma-knife radiosurgery，GKRS）。另一例患者（患者2）在治疗3年后因注射部位疼痛和胃肠道副作用停用PEGV，末次随访时IGF-1为350 ng/mL（参考范围50-317 ng/mL），接受PAS 60 mg每月单药治疗。其余患者中，一例（患者3）出现轻度高血糖，使用替尔泊肽（tirzepatide）后改善；一例（患者5）出现注射部位疼痛、松散便和面部潮红，但均未需要停药。
**2. 生化反应**
所有六例患者均达到正常的IGF-1谷值，正常化时间12至36周，与既往研究报告的67%至100%的反应率一致。然而，一例患者（患者4）在达到正常IGF-1后9个月出现生化逃逸，最终需要重复手术和GKRS。与PAPE研究（目前最大的前瞻性数据）相比，该研究报道24周和48周的IGF-1正常化率分别为73.8%和77%，但其入选人群预先对奥曲肽/兰瑞肽联合PEGV方案具有生化控制，代表的难治程度低于本研究队列。另一项因治疗耐药而启动PAS-PEGV的回顾性队列也报告所有六例患者均达到IGF-1正常化，但随访时间较短。这些发现提示，PAS-PEGV联合方案可在严重难治性疾病中实现长期生化控制，或可考虑在治疗过程中更早启用，而非仅作为三线治疗。
**3. 放射学反应**
所有患者均维持肿瘤稳定性。既往病例系列中，Chiloiro等人（2019）报告六例患者均无肿瘤再生长，其中一例经MRI确认肿瘤缩小；Ciresi等人报告在PAS单药治疗出现先前缩小后，联合治疗阶段肿瘤稳定；Giambò等人确认联合治疗11个月时残余腺瘤稳定。这些结果与本研究基本一致。PAS相对于奥曲肽和兰瑞肽的优越抗肿瘤作用可能反映了超越SSTR2的抗增殖机制，例如帕瑞肽治疗患者中出现的进行性T2信号高信号（与囊性退变一致），这种变化可能有助于随时间推移的剂量减少，并在部分患者中导致肿瘤凋亡和缩小。
**4. 安全性特征**
该联合方案总体耐受性良好。六例患者中有三例（50%）出现血糖代谢恶化至糖尿病前期范围，但无治疗中断。这一比率高于Chiloiro等人（2021）报告的16.7%恶化率，但低于帕瑞肽治疗患者中报告的高血糖发生率（60%-90%）的下限。这可能提示PEGV的添加在本队列中提供了部分边际血糖保护，但患者的较年轻年龄以及GH/IGF-1正常化对葡萄糖代谢的独立影响也可能有所贡献。与PAPE研究一致，本研究显示PEGV的胰岛素增敏效应并未显著抵消PAS通过胰腺SSTR5直接抑制胰岛素分泌和肠促胰岛素释放的作用。在中位3.3年随访中，未观察到肝毒性、急性症状性胆道疾病、心律失常或椎体骨折。一例患者因注射部位反应在三年后停用PEGV。
**5. 对培维索孟剂量的影响**
本队列中PEGV中位剂量为140 mg/周，通常低于单药治疗在更耐药病例中达到IGF-1控制所需的剂量。但研究人员未在个体患者水平上证明正式的累积PEGV剂量减少，仅一例患者在重复手术后出现剂量减少。与PAPE研究中在已对奥曲肽/兰瑞肽联合PEGV实现生化控制的患者中观察到PEGV累积剂量减少52%-66%不同，本队列较低的绝对剂量反映了在更耐药人群中PAS从联合治疗开始时即增加了对GH的抑制作用。
**6. 肿瘤生物学与疗效反应**
本队列中泌乳生长激素腺瘤占优势，反映了这一人群具有需要三线治疗的高风险。低SSTR2表达和低SSTR2/SSTR5比率是公认的奥曲肽/兰瑞肽耐药预测因子。本系列中六例患者中有三例SSTR2阴性，这显示了缺乏SSTR2的预测价值，但也表明受体谱分析并不能可靠识别所有患者。肿瘤侵袭性和GH高分泌程度同样是耐药的共同决定因素。尽管存在低SSTR2，PAS-PEGV似乎在更广泛的受体谱中有效，因为PAS通过SSTR5提供额外的GH抑制，而PEGV则完全独立于受体状态使IGF-1正常化。此外，在组织病理学上区分泌乳生长激素腺瘤与混合性生长激素-泌乳素腺瘤仍具挑战性，GH-PRL共分泌腺瘤缺乏统一定义，这可能解释了本队列及文献中观察到的组织学异质性。
**四、讨论与结论**
研究人员认为，PAS-PEGV联合方案是治疗难治性肢端肥大症的可行长期选择，可在年轻患者中提供持久的生化控制和肿瘤稳定性。PEGV并未显著改变PAS相关的高血糖，因此从治疗开始即需进行主动血糖监测。本研究为高度难治性疾病中该联合方案的针对性使用增加了真实世界证据，未来需要前瞻性研究以明确疗效预测因素。
**研究局限性**包括样本量小、回顾性设计、部分患者因保险变更导致随访中断而出现生化随访数据不完整，以及SSTR2免疫组化评估的半定量性质。该系列的优势在于单中心统一诊疗方案、相同实验室平台进行的标准化生化监测以及所有手术标本的中心化病理复核。
