《Journal of Neural Transmission》：On-demand therapies–emergency medication or daily routine?
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波动（fluctuations）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）治疗中的一项重大挑战，并随着疾病进展日益普遍。尽管口服疗法和装置辅助疗法（device-aided therapies, DAT）可改善症状控制，但患者仍会经历致残性O
波动（fluctuations）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）治疗中的一项重大挑战，并随着疾病进展日益普遍。尽管口服疗法和装置辅助疗法（device-aided therapies, DAT）可改善症状控制，但患者仍会经历致残性OFF期（OFF episodes），尤其是清晨OFF（early morning OFF, EMO）、延迟ON（delayed ON）和无ON（no-ON）现象。越来越多的证据表明，运动波动（motor fluctuations, MF）和非运动波动（non-motor fluctuations, NMF）比以往认识的更为常见，并显著损害生活质量。波动在疾病起病后五年内影响高达50%的患者，随着病程延长最终几乎影响所有患者。除中枢药效动力学（central pharmacodynamics）改变外，吞咽困难（dysphagia）、胃轻瘫（gastroparesis）、肠道吸收改变以及微生物组介导的左旋多巴（levodopa）降解等外周机制亦参与波动的发生。尽管口服辅助药物和DAT可减少每日OFF时间，但具有临床意义的OFF期往往持续存在。正是在这种情况下，按需治疗（on-demand therapies）能够提供快速症状缓解，并弥补常规口服药物和DAT的局限性。因此，更规律甚至每日使用按需治疗可能改善PD患者的生活质量。然而，按需治疗对非运动性OFF期的潜在影响仍需进一步研究。不良反应、操作便利性及经济因素亦应予以考虑。本专家观点认为，鉴于波动的高患病率和临床相关性，按需治疗可被视为PD标准管理的一个组成部分，而非仅在罕见紧急情况下作为救援选项。对于经历清晨OFF、延迟ON和无ON以及可预测和不可预测OFF的患者，实施按需治疗可能尤其有益。
**引言（Introduction）**
左旋多巴的引入改变了帕金森病（Parkinson's disease, PD）的治疗格局，至今仍是其症状治疗的基石。然而，尽管左旋多巴具有无与伦比的疗效，疾病进展常伴随反应波动的出现。运动波动（motor fluctuations, MF）是PD疾病进展的标志性特征，其患病率随时间推移逐渐增加，最终影响大多数接受多巴胺能治疗的患者。波动显著损害功能独立性、降低生活质量并增加医疗资源利用。非运动波动（non-motor fluctuations, NMF）的日益重视以及非口服治疗方案的进展，促使临床重新审视当前治疗范式。按需治疗（on-demand therapies）已成为急性OFF期管理的重要工具，并可能值得比传统推荐更早、更规律地使用。
**运动波动（Motor fluctuations, MF）**
历史上，MF曾被视为疾病相对晚期的表现。然而当代证据表明MF的发生远早于此前的认识。一项纵向队列研究显示，疾病诊断后五年内MF的累积发生率达54%，十年内达100%。更早的研究报告，接受左旋多巴治疗仅九个月后约20%的患者出现MF，根据左旋多巴剂量不同，三年后这一比例可达75%。LEAP研究的数据表明，无论早期或晚期启动左旋多巴治疗，约36%的患者在五年内出现MF，提示疾病进展而非单纯左旋多巴暴露是驱动MF发展的主要因素。比较即刻与延迟接受左旋多巴治疗人群的研究进一步表明，MF和异动症与左旋多巴治疗持续时间无关，而与更长的病程相关。此外，较高的左旋多巴日剂量与更高的MF风险相关。一项纳入七项研究的荟萃分析得出结论：延迟左旋多巴治疗并不能预防左旋多巴相关的运动并发症。因此，即使考虑到发病年龄、病程、左旋多巴日剂量和生存时间的差异，MF在PD病程中几乎不可避免。MF的临床意义超越单纯的活动受限：OFF期干扰日常生活活动、增加对护理人员的依赖，并与显著降低的生活质量相关，尽管OFF症状的类型、持续时间和严重程度在一天中及患者间存在差异。
**非运动波动（Non-motor fluctuations, NMF）**
除运动表现外，波动常涉及非运动症状。约40%的患者在病程八至十年后出现NMF，疲劳是最常见的症状。其他症状包括焦虑、抑郁、疼痛、自主神经功能障碍和认知损害，且可与MF同时发生。然而，NMF的时间与动力学分析显示其与MF缺乏时间关联，仅情绪和认知症状显示出密切的时间相关性。这种时间上的脱节可解释运动与非运动症状对多巴胺能治疗反应阈值的差异，因而与NMF的按需治疗高度相关。与运动OFF期相关的非运动症状可能对用于运动OFF症状的按需治疗产生反应。大量研究表明，NMF对PD患者及其照护者的致残程度与运动症状相当甚至更重。NMF的复杂性导致其常被认识不足和低估，凸显了系统评估的必要性。
**波动的检测（Detection of fluctuations）**
波动识别在常规临床实践中仍具挑战性。MDS-UPDRS第四部分（MDS-UPDRS part IV）是常规临床和临床研究中客观化运动并发症（如波动和异动症）的金标准。此外，结构化筛查工具如剂末现象问卷（Wearing-Off Questionnaire, WOQ-19）比传统医生问诊能更有效地识别MF和NMF，其简短版本（WOQ-9）也可作为检测剂末现象（wearing-OFF）的有效且简便的筛查工具。Hauser开发的PD家庭日记（PD Home Diary）是一种以患者报告为工具，用于追踪和量化PD患者运动波动和异动症的方法。近期研究发现，患者自我评估的OFF期检测与临床评估相关性良好，而异动症的评估相关性不佳。然而，由于NMF与MF的时间模式不同，传统筛查工具可能不足以敏感地检测NMF，因此NMF应被单独评估。可穿戴设备在MF监测中的应用进一步改变了对其患病率的认识。在一项使用Personal KinetiGraph?（PKG?）监测的3，288例患者的大型队列中，PKG数据提示85%的患者存在清晨OFF期，64%的患者对早晨左旋多巴剂量存在延迟或不完全反应。
**波动的类型与成因（Types and causes of fluctuations）**
运动波动的病理生理机制是多因素的。黑质纹状体多巴胺能神经元的进行性变性降低了外源性左旋多巴的缓冲能力并收窄了治疗窗口，同时外周药代动力学因素已成为导致治疗反应波动的额外重要因素。剂末现象（wearing-OFF）的特征是左旋多巴给药周期结束时症状控制逐渐丧失，常伴有下一次左旋多巴摄入后获益延迟（延迟ON, delayed ON）。清晨OFF（EMO）和剂末现象是反应波动最常见且临床相关的首发表现，尤其是在PD中期。一项纳入320例平均病程七年患者的多中心研究中，约60%报告了EMO症状。值得注意的是，EMO既包括运动症状也包括非运动表现，如尿急、疼痛和焦虑。清晨OFF通常较为严重且常伴随延迟ON，使其特别适合早晨的按需治疗。胃肠道功能障碍是反应波动的另一重要促成因素。吞咽困难（dysphagia）可能损害药物摄入并导致无ON发作。既往认为吞咽困难是晚期症状，但近期研究显示吞咽困难在PD患者中发生较早。此外，胃轻瘫（gastroparesis）可导致胃排空延迟，从而延缓左旋多巴向小肠（其主要吸收部位）的输送，这促成餐后OFF、延迟ON、不完全ON和无ON现象。其他因素包括氨基酸与左旋多巴竞争吸收以及微生物组相关的左旋多巴降解。小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）与左旋多巴生物利用度降低相关，可能导致延迟或不完全的药物反应。总之，这些机制强调波动通常由药物转运和吸收受损驱动，而非单纯剂量不足。因此，处理胃肠道功能障碍（如吞咽困难或便秘）可改善反应波动，应在调整口服治疗前予以考虑。
**口服附加药物和装置辅助治疗的潜力（Potential of oral add-on medication and device-aided therapies）**
当前针对运动波动的治疗策略首先着眼于优化口服多巴胺能治疗。由于MF和NMF经常相关，该治疗策略也应用于NMF。添加儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、单胺氧化酶B抑制剂、多巴胺受体激动剂和腺苷A
2A受体拮抗剂（仅在美国和日本获批）等辅助治疗可减少约0.5至2.5小时/天的OFF时间，具体取决于患者选择和疾病严重程度、基线治疗、OFF时间定义与测量、随访时长、对照组和安慰剂效应以及伴随用药调整。然而，这些研究中纳入的患者基线OFF时间约为3至6小时。因此，尽管这些改善具有临床意义，关键研究中的患者即使在优化治疗后仍持续经历数小时的每日OFF时间。对于波动更
