帕金森病睡眠障碍表型的药物治疗：随机对照试验的系统评价与Meta分析

《Journal of Neurology》：Pharmacological treatment of sleep disorder phenotypes in Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials

　　

摘要 背景：睡眠障碍是帕金森病（Parkinson's disease, PD）中最常见且致残性最强的非运动症状之一，涵盖过度日间嗜睡（excessive daytime sleepiness, EDS）、睡眠质量差、失眠及快速眼动期睡眠行为障碍（REM sleep behaviour disorder, RBD）。目前药物治疗的证据基础在不同表型、药物类别及结局评估工具之间仍较为分散。 目的：通过系统评价与Meta分析，按睡眠表型分层，评估药物治疗PD睡眠障碍的疗效与安全性。 方法：检索六个数据库，不受限制。纳入标准为针对成人PD合并任何睡眠障碍的随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。采用随机效应模型进行合并分析，使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。研究方案已在PROSPERO注册（CRD420261412614）。 结果：共纳入29项RCT（1913名受试者；2002至2025年）。仅17.2%的试验总体偏倚风险为低。对于EDS（k = 6），合并的ESS估计值方向有利但无统计学显著性（MD 1.75；95% CI ?0.26至3.75；I2 = 91%），主要由单项具有影响力的交叉试验驱动。对于整体睡眠质量（k = 6），药物治疗使PSQI评分产生统计学显著改善（MD 2.66；95% CI 1.63至3.69；I2 = 71%）。对于失眠症状（k = 3）和RBD（k = 2），合并估计值无统计学显著性且异质性高（I2分别为96%和99%），无法得出可靠结论。鉴于该异质性水平（I2 > 90%），这两个领域以及EDS的合并估计值仅作为探索性结果呈现，并强调叙述性综合而非Meta分析合并。未发现意外安全性信号，但安全性报告存在异质性，未进行定量合并。 结论：药物治疗，特别是时辰调节剂（chronobiotic agents）和多巴胺能受体激动剂，可能改善整体睡眠质量（低确定性证据）。EDS、失眠症状和RBD的证据仍不足以形成明确推荐，鉴于其极高的统计学异质性，这些领域的合并估计值不应过度解读。未来需要采用统一结局评估工具的表型特异性RCT。

引言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二大常见神经退行性疾病，也是患病率、残疾率和死亡率增长最快的神经系统疾病。受全球人口老龄化驱动，过去二十年PD患者人数翻倍以上，预计到2040年将超过1200万。该疾病不仅给患者，也给照护者和卫生系统带来沉重负担，其成本主要由功能衰退、住院以及运动和非运动并发症的管理所驱动。

除标志性运动特征外，PD涵盖广泛的非运动症状，包括认知损害、抑郁、焦虑、自主神经功能障碍、疼痛和嗅觉丧失，其中睡眠障碍始终是最常见且致残性最强的症状之一。PD相关睡眠症状在临床上具有异质性，可能包括失眠、过度日间嗜睡（excessive daytime sleepiness, EDS）、快速眼动期睡眠行为障碍（REM sleep behaviour disorder, RBD）、不安腿综合征、睡眠质量差及其他睡眠-觉醒周期紊乱。

PD睡眠障碍的病理生理学复杂且多因素。多巴胺能和非多巴胺能通路变性、脑干和下丘脑核团中α-突触核蛋白沉积、昼夜节律调节紊乱、夜间运动症状、精神合并症、自主神经功能障碍以及抗帕金森药物的不良反应均可能导致睡眠损害。这种生物学异质性具有临床相关性，因为不同睡眠表型可能对药物干预产生不同反应。例如，促醒药物可能更适合EDS，而褪黑素能药物、镇静催眠药、多巴胺能药物、胆碱酯酶抑制剂或其他药物类别可能针对失眠、RBD或睡眠质量差的潜在不同机制。

尽管睡眠障碍在PD中具有临床重要性，其药物管理仍具挑战性。在本领域研究的三大主要睡眠表型（EDS、RBD、失眠症状/睡眠质量差）中，随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）评估了多种异质性药物干预，涵盖促醒药物、多巴胺能化合物、褪黑素能药物、催眠药、抗抑郁药、大麻素类等。然而，证据在不同睡眠表型、药物类别、结局指标、干预时长和研究设计之间仍较为分散。既往系统评价要么聚焦于单一药物，要么采用可能无法充分考虑同一试验内多结局、多治疗臂、重复时间点或交叉设计之间依赖性的传统配对Meta分析方法。确定PD睡眠障碍最有效的药物策略仍具挑战性，因为现有证据分散在睡眠表型、药理学类别、结局指标、治疗时长和研究设计各异的随机试验中。因此，研究人员开展了这项RCT系统评价与Meta分析，以评估药物治疗PD患者睡眠障碍的疗效与安全性。通过按睡眠表型和结局领域综合证据，本评价旨在提供当前证据基础更全面且更具临床信息量的总结，同时强调应指导解读和未来研究的局限性。

方法

方案与注册

本系统评价与Meta分析按照Cochrane系统评价干预措施手册进行，并根据系统评价和Meta分析首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）声明报告。研究方案事先制定并在PROSPERO注册（注册号：CRD420261412614）。

纳入标准

研究根据人群、干预、对照、结局和研究设计框架进行筛选。纳入标准为根据任何有效或临床认可的诊断标准确诊为PD的成人，包括但不限于英国帕金森病协会脑库标准或国际帕金森与运动障碍学会标准。纳入患有PD合并任何睡眠障碍的受试者，无论睡眠状况的界定方法如何，包括有效睡眠量表、多导睡眠监测（polysomnography, PSG）、体动记录仪、临床诊断或自我报告的睡眠主诉。

纳入的干预措施包括任何用于改善PD睡眠障碍的药物治疗，作为单药治疗或与其他药物联合使用。干预措施包括但不限于褪黑素或褪黑素受体激动剂、苯二氮?类、镇静催眠药、多巴胺能药物、促醒药物、抗抑郁药、抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、抗惊厥药、大麻素类、食欲素受体拮抗剂及其他药物治疗。对照包括安慰剂、不治疗、常规治疗或其他药物干预。仅纳入RCT，包括平行组和交叉设计。对发表年份、语言、国家、干预剂量、治疗时长或随访期无限制。

排除观察性研究、病例报告、病例系列、叙述性综述、系统评价、社论、无原始数据的信件、动物研究或非随机试验。排除继发性或非典型帕金森综合征患者的研究，除非特发性PD数据单独报告。排除无可提取数据的会议摘要或记录，除非可从作者处获得充分信息。

信息来源与检索策略

于2025年12月至2026年4月期间，在PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验中心注册库、Web of Science、Scopus和LILACS数据库中进行了全面文献检索。对发表年份、语言、国家、干预剂量或随访时长无限制。检索旨在识别评估PD睡眠障碍药物干预的RCT。

检索策略围绕三个主要概念构建：（1）帕金森病；（2）睡眠障碍；（3）药物治疗。针对每个数据库，根据平台特定语法和索引结构调整检索词。帕金森病概念包括"Parkinson Disease"、"Parkinson's Disease"、"Parkinsonism"和"PD"等术语。睡眠概念包括与睡眠障碍、睡眠-觉醒障碍、失眠、REM睡眠行为障碍、不安腿综合征、过度日间嗜睡、嗜睡、睡眠碎片化、睡眠质量和睡眠障碍相关的术语。药物干预概念包括药物疗法、药物治疗、药物治疗学、药物和药物制剂等宽泛术语，以及特定药物或药物类别术语，包括褪黑素、雷美替胺、苯二氮?类、氯硝西泮、唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆、多巴胺能受体激动剂、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀、左旋多巴、卡比多巴、抗精神病药、喹硫平、抗抑郁药、曲唑酮、米氮平、多塞平、莫达非尼、哌甲酯、加巴喷丁、普瑞巴林、利伐斯的明、多奈哌齐、苏沃雷生、催眠药和镇静药。

在适当情况下对每个数据库应用随机试验术语和过滤器，包括"randomized"、"randomised"、"randomized controlled trial"、"controlled clinical trial"、"placebo"、"double blind"、"trial"和"randomly"等术语。在适用处使用数据库特定字段标签，包括PubMed、Embase、Scopus和LILACS中的标题/摘要字段、Web of Science中的主题检索以及Cochrane对照试验中心注册库中的试验检索语法。

研究筛选

所有检索记录导入参考文献管理软件，去重后进行筛选。两名评审员独立根据纳入标准筛选标题和摘要。潜在符合条件的研究由相同两名评审员进行全文审查。任何阶段的分歧通过共识或咨询第三名评审员解决。全文阶段排除原因予以记录并总结于PRISMA流程图。

数据提取

两名评审员使用标准化数据提取表独立提取数据。提取信息包括研究标识、发表年份、国家、研究设计、样本量、PD诊断标准、睡眠障碍表型、用于评估睡眠障碍的标准或工具、受试者特征、干预和对照详情、剂量、给药途径、治疗时长、随访期、结局指标、不良事件和资助来源。

对于连续性结局，尽可能提取均值、标准差、标准误、置信区间、自基线变化值和样本量。对于二分类结局，提取每组事件数和受试者总数。当相关数据缺失或不清楚时，联系研究作者。

结局

主要疗效结局为睡眠质量和特定睡眠障碍表型的改善，使用有效或临床认可的工具评估。主要结局包括，取决于睡眠表型，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分、帕金森病睡眠量表（Parkinson's Disease Sleep Scale, PDSS）评分、爱普沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）评分、失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index, ISI）评分、RBD频率或严重程度，以及多导睡眠监测或体动记录睡眠参数。

PDSS及其修订版PDSS-2是相关但不同的工具，本评价中不互换使用：原始PDSS用于整体夜间睡眠/失眠症状领域，而PDSS-2（心理测量学修订的15项量表，条目结构不同）在缺乏专门有效的RBD严重程度工具的情况下，用作RBD领域的替代严重程度测量。因此，源自PDSS和PDSS-2的合并估计值不直接可比。次要结局包括不良事件、严重不良事件、因不良事件导致的治疗中断、生活质量、运动症状、非运动症状、总睡眠时间、入睡潜伏期、入睡后觉醒时间、睡眠效率、呼吸暂停低通气指数及纳入试验中报告的其他睡眠相关结局。尽可能按睡眠障碍表型分组结局，包括失眠症状、EDS、RBD、不安腿综合征、睡眠质量差和非特异性睡眠障碍。

偏倚风险评估

两名评审员使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）独立评估纳入RCT的偏倚风险。平行组试验使用针对个体随机平行组试验的标准RoB 2工具评估，而交叉试验使用专门为交叉试验调整的RoB 2工具评估，该工具包含针对残留效应、时期效应和洗脱期充分性的额外信号问题。每个主要结局的证据确定性使用推荐分级评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）框架评估，考虑偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性和发表偏倚。评估考虑了随机化过程产生的偏倚、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。对于交叉试验，在适用时检查与残留效应、时期效应和洗脱期充分性相关的额外考虑。分歧通过共识或咨询第三名评审员解决。

统计分析

所有统计分析使用自定义Python脚本（3.11版；NumPy、pandas、SciPy和Matplotlib库）执行，算法严格遵循Cochrane系统评价干预措施手册的建议。效应量以均数差（mean difference, MD）或加权均数差（weighted mean difference, WMD）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）表示，当某领域内所有研究使用相同量表和单位时；标准化均数差（standardised mean difference, SMD；Hedges' g）保留用于纳入研究对同一临床构念采用不同度量标准的情况。对于所有结局，效应方向对齐，使正MD或SMD表示临床改善，符合各自量表的惯例。

当原始研究报告基线和终点均值及标准差但未直接提供自基线变化数据时，平均变化计算为终点与基线均值之间的算术差。变化评分的标准差使用公式SD?? = √(SD²pre + SD²post ? 2r·SDpre·SDpost)估算，其中r表示前后相关系数，如Cochrane手册所推荐。相关系数r = 0.80作为主要值应用，与既往神经退行性疾病睡眠结局Meta分析中报告的估计值一致。为评估该假设的稳健性，预设敏感性分析通过以r = 0.50、r = 0.70和r = 0.90重复所有合并估计值进行。

对于交叉试验，采用配对标准误而非常规独立组公式，符合Cochrane手册（第23.2.2节）为受试者内设计指定的分析方法。配对标准误计算为SE = SD_paired/√n，其中SD_paired = √(SD²A + SD²B ? 2r·SDA·SDB)，SDA和SDB分别表示活性期和对照期变化评分的标准差。当每个治疗期变化评分的标准差未明确报告时，使用上述公式从各期治疗前后标准差估算。

一项纳入的三臂试验为EDS Meta分析贡献了两个独立的成对比较。为避免共享对照组受试者重复计数，对照组样本量在两个比较之间分配（n? = 6和n? = 5），均值和标准差按报告保留，遵循Cochrane手册（第23.3.4节）推荐的多臂试验方法。未对该试验衍生的两个成对比较应用正式的多重比较统计调整，因为两者均被视为同一预设随机效应模型的假设生成组成部分，而非独立验证性检验。

使用DerSimonian-Laird随机效应模型进行合并，该模型同时考虑研究内抽样方差和研究间方差（τ²）。鉴于药物干预、结局工具、治疗时长和患者人群的预期临床和方法学异质性，预先选择随机效应模型。统计学显著性设为α = 0.05。

统计学异质性使用I²统计量、Cochran's Q检验和τ²量化。I²值解释如下：低于25%为低，25–49%为中等，50–74%为实质，≥ 75%为相当大异质性。异质性显著性在p < 0.10时评估。当结局因符合条件研究数量不足（k < 2）或实质临床异质性而无法定量合并时，进行叙述性综合。

对拥有最大数量符合条件研究的两个领域进行预设亚组分析，以探索异质性的潜在来源，按：（1）药理学类别；和（2）治疗时长（≤ 4周 vs. > 4周）分层。森林图中研究水平权重以所有层间总和的百分比表示，使用亚组特异性τ²，遵循RevMan惯例。尽管这些亚组比较在注册方案中预先指定，但研究人员承认，对于EDS领域，多巴胺能受体激动剂和时辰调节剂亚组各仅包含一项试验；这些单试验亚组的估计值可能功效不足，作为假设生成而非验证性报告。

进行了四项预设敏感性分析：（1）各领域逐一剔除分析；（2）改变估算相关系数r（0.50、0.70、0.90）；（3）排除一项在缺乏报告数据情况下假设各期基线值相等的交叉试验；（4）在睡眠质量领域纳入活性对照试验。四个结局领域的逐一剔除结果汇总于表4。

发表偏倚使用轮廓增强漏斗图和Egger线性回归检验评估，适用于至少十项符合条件研究的领域，遵循Cochrane手册（第13.1.2节）。少于十项研究的领域未进行正式检验；这在相应森林图图注中明确说明。

结果

通过数据库检索共识别3227项研究。其中148条记录接受全文审查，排除119项。29项RCT符合所有纳入标准并纳入定量综合。

纳入研究特征

29项纳入RCT共纳入1913名受试者，研究发表于2002至2025年间。试验在五大洲14个国家进行，欧洲贡献最大比例（n = 11），其次为亚洲（n = 7）、北美洲（n = 6）、南美洲（n = 2）、南亚（n = 1）和大洋洲（n = 1）。一项研究为多国研究。在报告年龄的22项试验中，受试者平均年龄范围为56岁至76岁，反映PD人群以老年人为主。男性受试者比例范围为20%至89%，多数试验报告男性占优势，与已知PD流行病学一致。

在20项试验中报告的平均病程范围为3至13年。多数受试者处于轻至中度PD阶段，报告该指标的试验中Hoehn和Yahr（H&Y）评分主要在1.5至3之间。基线运动严重程度（以统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）评估）在各研究间范围为14至58分，表明运动损害谱系广泛。在15项试验中报告的左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）范围为282 mg/天至830 mg/天，反映研究人群伴随多巴胺能治疗的变异性。

PD诊断最常使用英国脑库标准确立（n = 15项试验），其次为运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）标准（n = 4）。两项研究使用未特别说明的标准，其余试验应用临床或机构诊断标准。多数试验中，入组时睡眠障碍诊断基于有效评分量表，包括ESS、PSQI、视频多导睡眠监测或RBD筛查问卷（RBDSQ；用于RBD）、ISI或PDSS/PDSS-2。多数试验要求稳定的伴随抗帕金森治疗作为入组标准，且多数研究明确禁止研究期间同时使用镇静或催眠药物。

纳入试验涉及四个主要睡眠障碍领域。十项试验聚焦EDS，七项试验研究RBD，两项试验聚焦失眠症状，其余十项试验研究整体睡眠质量或夜间睡眠障碍。

药物干预涵盖多个药物类别。时辰调节剂（褪黑素和缓释褪黑素）是最常评估的药物，在七项试验中研究，剂量范围为2至10 mg。促醒药物和精神兴奋剂在七项试验中评估，包括莫达非尼、哌甲酯、THN102（莫达非尼与低剂量氟卡尼的固定剂量组合）、solriamfetol和羟丁酸钠。多巴胺能受体激动剂在五项试验中研究：罗替高汀透皮贴剂、阿扑吗啡皮下输注、吡贝地尔和罗匹尼罗缓释剂。MAO-B抑制剂在两项试验中评估：沙芬酰胺和雷沙吉兰。其他在单项试验中评估的药物包括大麻二酚、唑尼沙胺、氯硝西泮、艾司佐匹克隆、曲唑酮、5-羟色氨酸、咖啡因、高牛磺酸和夜交藤草药煎剂。

偏倚风险评估

总体而言，29项试验中仅5项（17.2%）被评为低偏倚风险，18项试验（62.1%）引起一些关注，6项试验（20.7%）被归类为高偏倚风险。主要关注来源与随机化过程和缺失结局数据相关。在随机化领域，12项试验被评为低风险，16项引起一些关注，1项为高风险。缺失结局数据是最有问题的领域：15项试验被评为低风险，10项引起一些关注，4项为高风险。相比之下，偏离预期干预和结局测量产生的偏倚问题较少。多数试验在偏离预期干预方面被评为低风险，29项研究中24项为低风险，该领域无研究被评为高风险。同样，结局测量总体稳健，28项研究被评为低风险，仅1项引起一些关注。报告结果选择偏倚在任何试验中均未被归类为高风险；然而，9项研究引起一些关注，主要反映关于预设结局、分析计划或选择性报告保障措施的信息不完整。总体而言，仅17.2%的试验被评为低偏倚风险，以下报告的所有合并估计值的方向和幅度信心均受到实质限制，无论统计学显著性如何。

Meta分析

ESS

来自五项RCT的六个研究臂为EDS的主要Meta分析贡献了数据，以ESS测量。纳入试验评估了莫达非尼、莫达非尼和哌甲酯以及褪黑素。合并均数差（MD）为1.75（95% CI ?0.26至3.75；P = 0.09；Z = 1.71），反映有利于药物治疗的方向，对应ESS评分降低，但未达到统计学显著性。异质性相当大（τ² = 5.39；χ²(5) = 53.07；P < 0.001；I² = 91%）。唯一显示对照优于活性治疗方向优势的研究臂是H?gl等人（2002），其MD为?2.59（95% CI ?3.91至?1.27）；该负估计与该小型交叉试验（每臂n = 15）的交叉设计和潜在残留效应一致。所有其他臂均有利于活性治疗，MD范围为0.70至6.63。鉴于该领域异质性超过90%阈值（超过该阈值合并估计值被认为基本不可解释），以下合并结果仅作为探索性呈现，随后的解读强调叙述性综合而非Meta分析点估计。

逐一剔除敏感性分析确认非显著合并效应在剔除任何单项研究后均稳健，估计值范围为MD 0.88至1.99（所有95% CI跨越零）。唯一例外是剔除H?gl等人（2002），产生MD 2.51（95% CI 1.02至3.99），这是唯一产生统计学显著结果的迭代，表明该交叉试验对总体估计具有不成比例的影响。

按药理学类别进行亚组分析

预设亚组分析按药理学类别对试验进行分层：精神兴奋剂、多巴胺能受体激动剂和时辰调节剂。在精神兴奋剂亚组（k = 4）内，合并MD为2.03（95% CI ?2.02至6.08），残余异质性非常高（I² = 94%），主要由H?gl等人（2002）与Chitsaz等人（2024）各臂之间的不一致驱动。多巴胺激动剂亚组仅包含一项试验，产生MD 1.70（95% CI 0.56至2.84），是唯一名义上具有统计学显著估计且组内方差同质（I² = 0%）的药理学类别。时辰调节剂亚组也仅包含一项试验，MD = 1.50（95% CI 0.61至2.39）。由于多巴胺激动剂和时辰调节剂亚组各仅基于一项试验，这些名义上显著的估计应被视为假设生成而非验证性，且不构成确定性证据。