MicroRNA-122-5p通过靶向FOXO3介导子痫前期血管紧张素II 1型受体自身抗体诱导的足细胞衰老及蛋白尿

《Reproductive Sciences》：MicroRNA-122-5p Targets FOXO3 to Mediate Podocyte Senescence and Proteinuria Induced by Angiotensin II Type 1 Receptor Autoantibodies in Preeclampsia

　　

摘要

子痫前期（PE）导致足细胞不可逆耗竭，使患者面临更高的长期慢性肾脏病风险。虽然过早细胞衰老是这一结构性丢失的基础，但触发该机制的具体子痫前期因素仍尚未完全明确。我们探讨了血管紧张素II 1型受体激动性自身抗体（AT1-AA）——PE中的核心循环致病因子——在通过转录后途径促进足细胞衰老中的作用。我们首先查询公共临床转录组数据集，并使用PE患者的临床尿液标本验证结果，以识别PE中关键失调的microRNA。随后，我们整合了使用人类足细胞进行的体外机制试验与AT1-AA灌注的妊娠小鼠体内模型。该调控级联通过双荧光素酶报告试验进行验证。靶向该途径的治疗效果通过全身施用特异性microRNA抑制剂（AntagomiR-122-5p）进行评估。生物信息学分析和临床验证表明，miR-122-5p在PE患者中上调。在体内实验中，AT1-AA暴露诱发了经典的PE表现，包括严重高血压、白蛋白尿和足细胞足突融合。该病理由足细胞特异性衰老驱动，表现为核内p21积累和衰老相关分泌表型（SASP）。在机制上，AT1-AA通过上调miR-122-5p触发线粒体活性氧（mtROS）的毒性积累，后者直接抑制了FOXO3/SOD2抗氧化防御系统。在体内靶向抑制miR-122-5p产生了双重治疗益处：它减轻了孕妇收缩压的升高，并赋予肾小球滤过屏障直接细胞保护作用。AntagomiR-122-5p有效逆转了肾小球衰老，抑制了局部炎症细胞因子，并恢复了足细胞超微结构。AT1-AA通过具有临床相关性的miR-122-5p抑制FOXO3/SOD2信号轴，调控子痫前期的足细胞衰老和蛋白尿。全身拮抗miR-122-5p提供了一种全面的治疗策略，可同步缓解母体高血压并保护肾脏滤过屏障免受永久性结构退化。