加巴喷丁负载鼻内热敏原位凝胶的系统开发：体外表征、离体安全性及体内抗部分性癫痫疗效评估

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Systematic Development of Pregabalin-Loaded Intranasal Thermosensitive In Situ Gel: In-Vitro Characterization, Ex-Vivo Safety and In-Vivo Efficacy Assessment Against Partial Epilepsy

　　

摘要

目的

本研究旨在开发并优化载普瑞巴林（PGB）的温敏原位凝胶（载PGB温敏原位凝胶，简称PGB-loaded TS-in situ gel）用于鼻腔递送，以克服PGB半衰期短、给药频繁、血药浓度波动以及患者依从性差等问题。研究目标是开发鼻腔用载PGB温敏原位凝胶，通过维持治疗作用来延长驻留时间并降低给药频率。

方法

采用冷法制备载PGB温敏原位凝胶，并通过33 Box-Behnken设计进行优化。利用X射线衍射（XRD）、差示扫描量热法（DSC）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）对其形貌、黏度、凝胶强度、凝胶化时间、凝胶化温度以及药物-聚合物相容性进行表征。通过体外释药研究评估其释放曲线。安全性与耐受性通过绵羊鼻腔黏膜离体组织病理学检查以及大鼠鼻腔黏膜细胞活力试验进行评估。体内药代动力学研究比较了鼻腔制剂与口服PGB溶液的给药效果。抗癫痫疗效则采用6-Hz精神运动性癫痫发作模型进行评估。

结果

优化后的制剂呈现球形形貌，凝胶化前黏度为1220 cps，凝胶强度为29 s，凝胶化时间为36 s，凝胶化温度为33 °C。XRD、DSC与FTIR结果证实PGB在凝胶基质中呈分子水平分散。该制剂呈双相释药特征，12 h内累计释放约99.82%。组织病理学与细胞活力研究结果表明其具有良好的鼻腔安全性和耐受性。药代动力学结果显示，鼻腔给药吸收增强：相比口服溶液，Cmax提高1.66倍，Tmax提高4倍，MRT提高3.35倍，AUC（0–∞）提高5倍。在6-Hz精神运动性癫痫发作模型中，优化制剂显著降低了与部分性癫痫相关的发作特征。

结论

鼻腔载PGB温敏原位凝胶具有缓释作用，可改善药代动力学表现并增强抗癫痫疗效，同时具备鼻腔安全性和耐受性，提示其作为管理部分性癫痫发作的鼻腔递送策略具有良好的应用前景。然而，仍需进一步开展临床研究以确认其疗效及在人体中的转化潜力。

图形摘要