《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：Modelling the tail-phase pharmacokinetics of long-acting cabotegravir and rilpivirine from early pregnancy to postpartum at steady state
编辑推荐：
长效卡博特韦与利匹韦林联合制剂（LA-CAB/RPV）已获批用于HIV治疗，而单独的长效卡博特韦（LA-CAB）已获批用于HIV预防，二者均适用于成人。然而，由于缺乏明确的安全性数据，怀孕个体可能倾向于停用该制剂。本研究旨在利用基于生理的药代动力学（PBPK）
长效卡博特韦与利匹韦林联合制剂（LA-CAB/RPV）已获批用于HIV治疗，而单独的长效卡博特韦（LA-CAB）已获批用于HIV预防，二者均适用于成人。然而，由于缺乏明确的安全性数据，怀孕个体可能倾向于停用该制剂。本研究旨在利用基于生理的药代动力学（PBPK）建模，表征稳态期孕早期停药后LA-CAB/RPV尾相阶段的母体和胎儿药代动力学特征。研究人员构建了一个非妊娠女性虚拟人群（每种场景n=100），以批准剂量启动LA-CAB/RPV肌肉注射，并维持剂量（400/600 mg每月一次或600/900 mg每两月一次）直至达到稳态。研究人员模拟了在妊娠期间仅接受一次注射后于稳态期停药的情景。研究人员表征了从LA注射后CAB和RPV在妊娠期直至产后64周月经后龄期间的尾相药代动力学特征。LA-CAB/RPV的药代动力学尾相由肌肉储库中的残余药物驱动，该残余量在稳态时趋于稳定，并在停药后持续稳定下降。在每月一次给药方案停药后，预测的母体血浆浓度中位数（四分位距）在分娩时为415（386–448）ng/mL，在产后64周月经后龄时为125（115–139）ng/mL；LA-RPV在分娩时和产后64周月经后龄时分别为11.6（11.0–12.6）ng/mL和7.84（7.30–8.49）ng/mL。LA-CAB/RPV的药代动力学尾相可持续至产后数月，大多数女性的药物浓度在妊娠33周后降至已确立的最低有效浓度以下。需要制定潜在策略以最大限度地降低该人群中LA-CAB/RPV停药相关的潜在风险。
一、研究背景与问题陈述
全球超过2100万女性携带HIV，约占全球HIV负担的53%。抗逆转录病毒治疗（ART）显著改善了HIV感染者的预期寿命和生活质量，2024年估计83%的15岁以上女性可获得HIV治疗。然而，口服抗逆转录病毒药物在临床应用中面临诸多 adherence 障碍，包括给药频率、药片负担、隐私顾虑及病耻感等，这些因素可能导致病毒学失败、HIV传播和耐药性产生。长效注射型（LAI）抗逆转录病毒制剂通过减少给药频率改善了依从性，但引入了停药后漫长的"尾相期"——药物从肌肉储库缓慢释放，血浆浓度逐步下降，可能长期处于亚治疗水平，增加病毒学反弹和耐药选择的风险。
长效注射型卡博特韦与利匹韦林联合制剂（LA-CAB/RPV）已获批用于成人HIV-1治疗，每4周（Q4W）或每8周（Q8W）给药；LA-CAB单药也已获批用于HIV暴露前预防（PrEP）。然而，由于缺乏孕期安全性和有效性的明确数据，部分计划怀孕或已怀孕的女性选择停用LA-CAB/RPV。问题在于，这些药物具有极长的洗脱期——研究报道LA-CAB在部分个体停药后76周仍可检出，甚至可能持续长达3年。若在孕早期或孕前近期停药，发育中的胚胎/胎儿在整个妊娠期都可能暴露于从肌肉储库持续释放的药物，产后哺乳期也可能存在药物暴露。而已有的临床停药研究存在诸多局限：部分参与者未达到稳态即停药、部分参与者换用了可能影响代谢酶的药物、且未报告胎儿暴露数据。
妊娠期伴随显著的生理变化——血浆容量扩增、蛋白结合降低、UGT1A1和CYP3A4活性增强——这些均可能影响CAB和RPV的药物处置，但对储库驱动的尾相浓度的影响尚不明确。鉴于缺乏针对孕期LA-CAB/RPV停药的临床药代动力学数据，基于生理的药代动力学（PBPK）建模成为预测该特殊临床场景下母体和胎儿暴露的重要工具。本研究旨在：（1）量化孕前稳态建立后、孕早期停药时CAB和RPV的母体尾相药代动力学特征；（2）预测胎儿暴露和产后暴露；（3）评估达亚治疗浓度时间和脐带-母体血药浓度比等临床相关指标，为咨询和替代口服方案切换时机提供决策依据。
二、研究设计与技术方法
研究人员采用先前已开发并验证的成人及妊娠PBPK模型框架，该框架的构建与验证数据涵盖：非妊娠成人口服CAB、RPV和拉替格拉韦（raltegravir）数据，非妊娠成人LA-CAB/RPV数据，妊娠期口服RPV和raltegravir数据，以及孕早期停药后的临床洗脱数据。由于CAB妊娠期临床药代动力学数据有限，研究保留raltegravir作为妊娠模型开发中的探针底物——两者均由UGT1A1和UGT1A9代谢。模型模拟基于SimBiology平台（MATLAB R2019a）完成。
虚拟人群为100名非妊娠女性，按批准方案（无需口服导入期）启动LA-CAB/RPV肌内注射，持续给药至稳态后继续给药跨越受孕期，于妊娠第1周给予最后一次注射后停药。研究工作流分为三个阶段：妊娠前及产后使用成人女性PBPK模型；妊娠早期（至孕13周）使用无胎儿亚模型的妊娠PBPK模型；孕13周至分娩使用含胎儿亚模型的妊娠PBPK模型。胎盘转移以双向被动扩散表示。为保证各模型阶段间的连续性，前一阶段肌肉储库中的最终残余药量被传递作为下一阶段的初始储库药量，因为尾相期间残余储库是全身药物输入的限速主导来源。药物从肌肉储库的释放以一级动力学过程建模，其释放速率通过临床数据拟合确定，并假设妊娠不影响释放速率。模拟持续至产后24周（相当于月经后龄64周，假设分娩发生在孕40周）。母体血浆浓度与临床目标浓度进行比较：CAB的4倍蛋白结合校正90%抑制浓度（4×PA-IC90=664 ng/mL）和PA-IC90（166 ng/mL），RPV的约4×PA-IC90（约50 ng/mL）和PA-IC90（12 ng/mL）。
三、主要研究结果
**尾相药代动力学特征与肌肉储库驱动机制**：预测结果显示，LA-CAB和LA-RPV的药代动力学尾相由肌肉储库中的残余药物驱动。在Q4W给药方案下，肌肉储库中的模拟残余药量在孕前稳态时为CAB 1546 mg和RPV 2309 mg，妊娠早期结束时降至925 mg和1383 mg，妊娠40周时进一步降至208 mg和312 mg。Q8W方案下，相应储库残余量分别为孕前1028 mg和1542 mg、孕早期末774 mg和1161 mg、孕40周174 mg和262 mg。该结果证实残余肌内储库是停药后母体持续暴露的主要驱动因素。
**母体血浆浓度预测**：在Q4W方案下，分娩时CAB中位血浆浓度为415（IQR 386–448）ng/mL，RPV为11.6（IQR 11.0–12.6）ng/mL；产后月经后龄64周时分别为125（IQR 115–139）ng/mL和7.84（IQR 7.30–8.49）ng/mL。两种药物在停药后均可在母体血浆中持续检出至产后64周。在妊娠第8周，除Q8W LA-RPV场景中98%参与者外，所有场景中100%参与者的母体血浆浓度高于临床目标浓度；但至分娩时，所有场景中0%参与者维持在目标浓度以上。CAB血浆浓度降至4×PA-IC90以下的中位时间在Q4W和Q8W方案中分别为末次给药后30.1周（范围24.4–36.1）和27.4周（范围13.1–32.7），这发生在妊娠期内。CAB降至PA-IC90以下的中位时间分别约为末次给药后58.0周和55.1周，发生在产后。RPV降至约4×PA-IC90以下的中位时间在Q4W和Q8W方案中分别为末次给药后13.3周（范围9.00–18.7）和11周（范围6.14–14.0），发生在妊娠期内。
**胎儿暴露预测**：预测结果显示，接近分娩时CAB的脐带-母体血药浓度比大于1，而RPV的比值小于1。CAB脐带血药浓度第一四分位数高于4×PA-IC90，而RPV脐带血药浓度第三四分位数低于PA-IC90。这表明胎儿在妊娠后期经胎盘获得的CAB暴露可能达到治疗相关水平，而RPV的胎儿暴露水平则低于治疗阈值。
**稳态储库积累特征**：模型预测显示，药物在每个给药周期中在肌肉内蓄积，约21个月达到稳态。在稳态时，Q4W和Q8W给药方案下肌肉药物储库大小分别约为两种药物维持剂量的380%和170%。
四、讨论与结论要点
研究发现LA-CAB/RPV在孕早期停药后，两种药物在整个妊娠期及产后64周内均可检出，但预测浓度在所有虚拟母体人群分娩前均已降至临床目标浓度以下。脐带血中RPV浓度低于PA-IC90（12 ng/mL），而CAB浓度通常高于PA-IC90（166 ng/mL）。这些发现对于治疗和预防两种临床应用场景具有不同的临床意义：对于接受LA-CAB/RPV治疗的患者，孕早期停药后应及时转换替代抑制方案以避免亚治疗浓度期间病毒学控制受损；对于接受LA-CAB用于PrEP的个体，在浓度降至保护水平以下之前即需考虑换用口服PrEP——在Q8W方案中，模拟显示这一时间点约为末次给药后27周（中位数）。研究也提示，由于产后母体生理逐渐恢复而储库释放持续，母乳转移可能导致婴儿药物暴露，但本研究未对此进行量化。
研究局限性包括：整个处置过程无法在单一模型内连续模拟而采用分段连接模型；所有场景假设末次注射在孕1周且分娩在孕40周；妊娠期CYP3A4活性增强以静态1.6倍变化表示而非随时间连续变化；产后采用成人女性模型而非专门产后模型；虚拟人群基于白人群体的体型和器官重量参数，可能不完全代表不同BMI、肌肉量或种族背景的人群。
**研究结论**：孕前不久或孕早期停用LA-CAB/RPV可能导致胎儿在整个妊娠期暴露于已停用药物。同时，转换为口服抗逆转录病毒方案的获益-风险需审慎权衡。由于产后母体血浆中残余药物浓度仍可检出，婴儿可能经母乳发生药物暴露。停用LA-CAB用于PrEP的女性可能需要换用口服PrEP以降低耐药发生风险。需要进一步研究确定停用LA-CAB后口服PrEP的必需持续时间。
