成人急性淋巴细胞白血病免疫治疗：当前治疗格局

《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Immunotherapy in adult acute lymphoblastic leukemia: current therapeutic landscape

　　

成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗正在经历重大变革，其驱动因素是将单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器（bispecific T-cell engager，BiTE）和嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）T细胞疗法整合入治疗流程。本短篇综述总结了费城染色体（Philadelphia chromosome，Ph）阴性和Ph阳性B细胞前体（B-cell precursor，BCP）ALL一线治疗、复发/难治性（relapsed/refractory，R/R）疾病治疗以及异基因造血细胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）不断演变作用的最新证据。在Ph阴性BCP-ALL中，3期ECOG-ACRIN E1910试验确立了博纳吐单抗巩固治疗作为达到可测量残留病（measurable residual disease，MRD）阴性患者的新标准治疗。对于老年或不适合强化化疗的患者，减强度或无化疗的免疫治疗为基础的治疗方案已取得高缓解率和低早期死亡率。在Ph阳性ALL中，普纳替尼已越来越多地取代伊马替尼，成为当代方案中首选的酪氨酸激酶抑制剂，而GIMEMA ALL2820试验评估的无化疗普纳替尼联合博纳吐单抗方案已成为重要的治疗标杆。在R/R疾病中，博纳吐单抗和奥英妥珠单抗分别在TOWER和INO-VATE试验中显示出优于传统化疗的疗效，而CAR T细胞疗法进一步扩展了有效的治疗选择。HCT的作用日益受疾病风险和MRD反应深度指导。对于达到MRD阴性的选择性标准风险患者，移植可以安全地省略；而对于包括Ph样和TP53突变ALL在内的高风险亚组，即使达到MRD阴性，仍可能从HCT中获益。总体而言，这些进展标志着ALL治疗策略正朝着更有效、毒性更低且日益减少化疗依赖的方向转变。

引言

过去几年，成人急性淋巴细胞白血病（ALL）已从以化疗为主的疾病转变为治疗领域发生深刻变革的疾病。单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器（BiTE）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的获批，从根本上重塑了B细胞前体ALL（BCP-ALL）的治疗格局，而在T细胞ALL（T-ALL）中，主要变化涉及异基因造血干细胞移植（HCT）的适应证。两种药物是BCP-ALL这一转变的核心：博纳吐单抗（抗CD19的BiTE）和奥英妥珠单抗（抗CD22的抗体药物偶联物）。两者在一线及复发/难治性（R/R）治疗中的地位均日益重要。同时，在靶向治疗日益有效的时代，HCT的作用正被重新定义。本综述总结了Ph阳性和Ph阴性ALL的一线治疗、R/R ALL、CAR T细胞治疗及HCT的最新证据。

一线治疗

Ph阴性B细胞前体ALL

3期ECOG-ACRIN E1910试验通过在Ph阴性、MRD阴性的BCP-ALL一线治疗中加入博纳吐单抗，确立了新的治疗标准。在AALL1731研究中，博纳吐单抗加入巩固化疗显著改善了无病生存期，并将复发、第二恶性肿瘤或死亡风险降低61%。在达完全缓解（CR）且MRD阳性的患者中，博纳吐单抗已在BLAST研究中被确立为一线巩固治疗。在E1910中，MRD阴性患者在诱导化疗后接受标准巩固化疗联合或不联合博纳吐单抗。巩固治疗中加入博纳吐单抗将死亡风险降低58%（P=0.003；风险比[HR]：0.42），3年总生存（OS）率为85%对比68%。E1910的一个重要局限性是，在亚组分析中博纳吐单抗对55岁以上患者的获益不太明显，且未转化为统计学显著生存优势。在该年龄组中，3年OS为71%，HR为0.66；而55岁以下患者为92%，HR为0.16。然而，该研究未针对这一亚组进行效能设计，意味着老年患者样本量可能过小，难以可靠检测真实效应或差异。另一个相关局限性是，仅50%入组患者（244/488）接受了随机化。55岁以上患者进入随机化的比例较低，提示该年龄组对强化诱导化疗的耐受性有限。这些发现提示，55岁以上患者的化疗骨架应降低强度或减量。CD19表达缺失是CD19定向免疫治疗公认的耐药机制，但一线治疗中的数据仍有限。E1910未报告按CD19状态分层的复发表型。在一项MD安德森癌症中心的前线性回顾性研究中，22例可评估复发中的4例（18%）为CD19阴性，约占整体治疗队列的2%。GRAALL-2014/B-QUEST亚研究提出了与ECOG E1910相似的理论依据，探讨博纳吐单抗用于一线巩固的获益是否也适用于因不良生物学而非良好MRD清除而被选择的患者。高风险定义为KMT2A重排、IKZF1缺失或诱导结束时持续MRD（≥10^?4）。与亚研究开始前未接受博纳吐单抗的非随机队列相比，增加5个巩固和维持周期加深了分子学反应，并将5年复发率大致减半（23%对比49%；P=0.001），无病生存率为68%对比42%（P=0.001），OS为79%对比60%（P=0.03）。在该背景下移植是否带来额外获益仍不明确，因为在接受HCT的患者中未观察到生存优势，这与一旦实现深度MRD阴性后移植在CR1中的作用减弱相一致。对于不适合强化化疗的老年患者，近年来已开发出特定方案。EWALL-INO研究报告，在≥55岁患者中采用奥英妥珠单抗联合低剂量化疗的两阶段诱导方案，1年OS率为73.2%。此外，MD安德森癌症中心采用mini-hyper-CVD联合奥英妥珠单抗（加或不加序贯博纳吐单抗）的经验，为老年新诊断Ph阴性BCP-ALL的低强度免疫化疗方案提供了进一步支持。GMALL INITIAL-1研究则推行了更彻底的无化疗全身诱导策略，由奥英妥珠单抗联合地塞米松组成，并辅以鞘内中枢神经系统预防。全部43例可评估患者（中位年龄64岁）均达到CR或血象未完全恢复的完全缓解（CRi）。1年OS为91%，3年OS为73%。前6个月内无死亡发生。美国Alliance A041703研究在≥60岁患者中实施了最激进的无化疗方案：给予2个周期奥英妥珠单抗，随后4至5个周期博纳吐单抗，且不进行维持治疗。中位年龄71岁时，1年无事件生存（EFS）率为75%，1年OS率为85%，博纳吐单抗阶段结束后CR/CRi率为97%。GMALL-BOLD研究采用将博纳吐单抗序贯整合入减量巩固的概念，以博纳吐单抗替代3个标准巩固周期，补充了该治疗谱。该方案实现了82%的分子学CR率和67%的3年OS率，而标准化疗为49%。对于适合治疗的年轻Ph阴性BCP-ALL成人患者，博纳吐单抗巩固治疗已基于E1910的随机3期证据成为新标准治疗。对于不适合强化治疗的老年患者（≥55岁），EWALL-INO、INITIAL-1、Alliance A041703和GMALL-BOLD一致显示，减化疗或无化疗的免疫治疗为基础的概念可实现高缓解率并显著降低早期死亡率。因此，这些策略填补了E1910留下的重要空白，后者入选了选择性人群且依赖强化化疗骨架。正在进行的随机3期GOLDEN GATE试验（NCT04994717）评估博纳吐单抗与低强度化疗交替对比年龄适应性标准化疗在老年新诊断Ph阴性BCP-ALL中的疗效，正针对该空白。该试验随机部分的结果尚未发表；然而，14例患者的安全性导入数据支持博纳吐单抗联合低强度化疗的可行性。未发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），两者均为T细胞疗法的临床相关毒性，所有4级治疗中出现的不良事件均为血液学事件。总体而言，14例患者中13例（92.9%）在C1和C2诱导周期后达到CR，CR患者中11例（84.6%）为MRD阴性。

Ph阳性ALL

在Ph阳性BCP-ALL中，从伊马替尼转向普纳替尼作为首选酪氨酸激酶抑制剂（TKI）代表了一项重大进展。其理论基础是观察到，在第二代TKI达沙替尼治疗下，高达75%复发患者携带T315I激酶结构域突变，而第三代TKI普纳替尼对该突变具有活性。随机3期PhALLCON试验证明，普纳替尼联合减量化疗优于伊马替尼联合化疗，表现为更高的BCR::ABL1 MRD阴性CR率（34.4%对比16.7%；P=0.0021）以及中位无进展生存期（PFS）延长两倍以上（20.0对比7.9个月；HR：0.58[95% CI：0.41-0.83]）。这未转化为OS差异，可能与被挽救性换用普纳替尼或接受HCT有关。第二个范式转变是完全省略化疗。单臂2期D-ALBA试验（GIMEMA LAL2116）首次确立了达沙替尼联合类固醇诱导后博纳吐单抗巩固的无化疗方案。中位随访53个月后，无病生存率为75.8%，OS为80.7%。然而需要注意的是，在给予12剂甲氨蝶呤15mg和甲泼尼龙20mg鞘内治疗后，中枢神经系统复发率相对较高。此外，IKZF1plus基因型与较差结局相关，无IKZF1缺失患者的DFS为45.5%对比82.3%。在D-ALBA中，IKZF1plus定义为存在IKZF1缺失并伴有CDKN2A、CDKN2B和/或PAX5额外缺失；潜在的拷贝数改变通过基因组分析检测拷贝数变异，特别是通过MLPA和/或SNP阵列方法评估。补充这些发现的是MD安德森癌症中心单臂2期普纳替尼联合博纳吐单抗研究，其显示完全无化疗方案也可通过第三代TKI实现深度分子学反应。在新诊断Ph阳性BCP-ALL中，可评估患者的完全分子学反应报告为87%，总体人群中无治疗相关死亡。GIMEMA ALL2820试验现提供了无化疗方案优效性的证据，该试验是迄今唯一比较普纳替尼联合博纳吐单抗与伊马替尼联合化疗的随机3期研究。中位随访23.4个月的初步分析中，3年EFS率为90%对比74%，3年OS率为94%对比77%，而早期死亡率显著更低，为2.5%对比10.2%。在该试验中，HCT适用于两个周期博纳吐单抗后BCR::ABL1 MRD阳性（≥0.01%）的患者，和/或诊断时BCR::ABL1阳性或不可定量（<0.01%）且伴有IKZF1plus基因型的患者。因此，强烈建议在接受ALL2820方案治疗的Ph阳性BCP-ALL患者中评估IKZF1plus基因型。无化疗概念的一个核心安全问题仍是中枢神经系统复发风险，这需要充分的鞘内预防。在ALL2820中，通过给予15次由甲氨蝶呤12.5mg、阿糖胞苷50mg和甲泼尼龙20mg组成的三联鞘内治疗来解决这一问题。

Ph样ALL

另一相关患者群体为Ph样ALL。该变异与多种激酶信号通路的组成性激活相关，如JAK-STAT或ABL类改变。Ph样ALL还与常规化疗临床反应差以及MRD阳性持续更频繁相关，支持在符合条件的患者中考虑HCT。在ABL类Ph样ALL的小型研究中，添加TKI成为潜在有效选择（AALL1131，n=22：达沙替尼；UKALL2011，n=13：伊马替尼）。目前，Ph样ALL主要作为一种生物学定义的高风险实体具有重要意义。其精确诊断需要RNA表达谱，由于缺乏已确立的治疗可操作性，该检测尚未广泛实施。尽管靶向、通路导向的治疗概念已显示出初步有前景的结果，但来自前瞻性研究的充分证据仍不足以支持其常规使用。

复发/难治性ALL

在R/R治疗中，靶向免疫治疗药物博纳吐单抗和奥英妥珠单抗已在3期试验（分别为TOWER和INO-VATE）中确立了其相对于化疗的优效性。对于适合治疗的R/R ALL患者，一旦达到CR，HCT作为根治性治疗被推荐，同时认识到后续缓解（>CR1）的结局较差。这一认知在选择挽救治疗（若移植被推迟）时具有临床意义。CAR T细胞疗法在该情况下也获批，下文将讨论。由于一些患者已在一线治疗中接受过博纳吐单抗，挽救治疗的选择取决于复发是早期还是晚期。晚期ALL复发通常对重复标准诱导治疗反应良好。一种皮下注射剂型的博纳吐单抗目前正在研究中。在一项针对R/R ALL患者的1期研究中，250/500-μg方案的75%患者和500/1000-μg方案的79%患者达到CR或CR伴部分血象恢复（CRh）。基于疗效、安全性和药代动力学数据，选择较低剂量水平（250/500μg）作为推荐2期剂量。观察到的缓解率在数值上高于既往静脉注射博纳吐单抗研究报告的约44%的CR率，但由于研究人群和终点定义不同，无法进行直接比较。

CAR T细胞治疗

已获批用于R/R BCP-ALL的三种CAR T细胞产品为：brexucabtagene autoleucel（CD19/CD28ζ；ZUMA-3研究）和obecabtagene autoleucel（CD19/4-1BBζ；FELIX研究），用于≥26岁患者；以及tisagenlecleucel（CD19/CD3ζ-4-1BB；ELIANA研究），用于≤25岁患者。在ZUMA-3的3年更新中，总体队列的中位OS为25.6个月，应答者为38.9个月。FELIX报告了可比疗效；值得注意的是，3个月后持续的CAR T细胞扩增与显著更长的EFS相关（44.6对比10.1个月）。Obecabtagene autoleucel采用肿瘤负荷适应性给药方案，有助于改善耐受性。一项纳入40项临床试验共1540例R/R BCP-ALL患者的荟萃分析显示，接受CD19定向CAR T细胞产品治疗的成人（>20岁）2年OS为42%，强调了CAR T细胞治疗在该人群中的疗效。关于CAR T细胞治疗后的巩固性HCT，真实世界数据提供了相互矛盾的信号。在美国ROCCA注册研究中，brexucabtagene autoleucel后的HCT与改善的PFS相关（HR：0.34；95% CI：0.14-0.85），而在ZUMA-3中，接受后续HCT的应答者未显示OS获益。Logan等（2025年ASH报告）的研究显示，在无既往HCT的MRD阴性患者中，巩固性HCT带来了复发生存（RFS）获益（1年RFS：HCT组67%对比无HCT组38%；P=0.002），支持在未接受过HCT的患者中继续考虑巩固性移植。奥英妥珠单抗与CAR T细胞的序贯安排在临床实践中高度相关。Aldoss等的分析显示，在单变量分析中，经奥英妥珠单抗预处理的brexucabtagene autoleucel患者生存显著更差（12个月OS：54%对比74%），而该效应在多变量分析中不再显著（HR：1.20；95% CI：0.71-2.03）。然而，该观察不应被视为确切的安全保证，因为它可能主要反映需要奥英妥珠单抗的高风险患者选择偏倚，而非证明对brexucabtagene autoleucel疗效缺乏直接影响。与此一致，FELIX试验中桥接治疗的近期探索性分析提示，在清淋巴开始前实现形态学缓解可能与CAR T细胞治疗后结局改善相关，包括接受奥英妥珠单抗作为桥接治疗的患者。这与BCP-ALL中更广泛的观察一致，即CAR T细胞治疗前较低肿瘤负荷与改善的缓解持久性和生存相关。

异基因干细胞移植的作用

造血细胞移植仍是ALL治疗的核心组成部分，且独立于特定治疗靶点的存在发挥作用。然而，其适应证正日益转向风险适应性和MRD指导的决策。在Ph阴性ALL中，GIMEMA LAL2317试验提示，在博纳吐单抗巩固后深度MRD阴性且非Ph样的患者中，可省略CR1期的HCT；而在Ph样ALL中，博纳吐单抗治疗下复发率高达40%，HCT仍然相关。在Ph阳性ALL中，GIMEMA ALL2820和SWOG S1318（达沙替尼联合博纳吐单抗；中位OS为6.5年，仅1例患者接受移植）均显示，在CR1期无需常规HCT即可实现优异的长期结局。是否可安全省略分子学缓解者的移植，目前正在2期GMALL-EVOLVE试验（NCT06061094）中前瞻性验证，该试验将最佳分子学缓解者随机分配至HCT或继续TKI、博纳吐单抗和化疗，而次优缓解者在移植前接受博纳吐单抗。确定异基因HCT适应证时需要考虑的因素包括所使用的治疗方案（如GMALL、GIMEMA、PETHEMA或MD安德森方案）以及患者的生物学年龄和合并症。还应指出，具有高风险特征的BCP-ALL患者（B细胞前体：白细胞计数>30×10⁹/L、前B免疫表型、KMT2A重排；T系：早期或成熟亚型）即使在MRD阴性疾病中也表现出较低的无移植DFS（56%对比81%；P=0.04），因此明显从HCT中获益。TP53突变的BCP-ALL是一个特殊挑战。在一项单中心回顾性分析（N=267）中，所有三种免疫治疗方式在TP53突变ALL患者（n=47）中均取得了初步可接受的缓解率：博纳吐单抗CR/CRi 58.7%；奥英妥珠单抗61.5%；CAR T细胞66.7%。然而，未接受巩固性HCT的长期生存较差，12个月无白血病生存（LFS）率分别为20%、11%和0%。治疗反应后的HCT将12个月LFS改善至35%，而无HCT为9%。机制上，TP53突变与博纳吐单抗后CD19阴性复发风险增加6.84倍相关。在基于MRD状态确定HCT适应证方面，前瞻性PETHEMA ALL-2019试验显示，将MRD评估与遗传风险分层相结合可实现更精确的治疗分配。无高危遗传学特征的MRD阴性患者未接受HCT达3年OS 81%，而MRD阴性高危患者在完全分子学反应下的结局与MRD阳性患者同样较差。这证实了遗传学对CR1期HCT指征的独立价值。一般而言，后期缓解期的HCT与较差结局相关，近年来HCT后结局的改善主要归因于更有效的一线治疗。

结论

将博纳吐单抗和奥英妥珠单抗整合入B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）的一线治疗，无论是Ph阴性还是Ph阳性疾病，均已显著改善治疗结局。对于Ph阴性BCP-ALL患者，基于E1910试验，博纳吐单抗作为一线巩固已成为新标准治疗。对于老年患者（≥55岁），减化疗或无化疗概念（包括INITIAL-1、Alliance A041703和EWALL-INO）提供了有前景的替代方案，并显著降低早期死亡率。在Ph阳性BCP-ALL中，GIMEMA ALL2820评估的无化疗普纳替尼联合博纳吐单抗代表了新的标杆。必须确保充分的鞘内预防。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗已改变了复发/难治性BCP-ALL的治疗，而CAR T细胞治疗后的巩固性造血细胞移植（HCT）适应证应个体化，并依据可测量残留病（MRD）状态、既往HCT和遗传风险进行指导。对于高风险ALL亚组，无论MRD状态如何，HCT仍是关键治疗手段。