吲哚菁绿荧光血管造影预防结直肠手术吻合口漏的疗效评估：基于随机对照试验的分级系统评价、Meta分析与试验序贯分析

《Techniques in Coloproctology》：Indocyanine green fluorescence angiography for prevention of anastomotic leak in colorectal surgery: a graded systematic review and meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials

　　

背景：吻合口漏（Anastomotic Leak, AL）是结直肠切除术后发病率的主要驱动因素。吲哚菁绿荧光血管造影（Indocyanine-green fluorescence angiography, ICG-FA）可提供实时的术中灌注评估，但其在随机试验中的影响仍存争议。本评价旨在评估ICG-FA与常规术中评估相比在预防结直肠手术吻合口漏方面的有效性与安全性。 方法：按照PRISMA指南开展了一项系统评价与Meta分析，纳入比较ICG-FA与常规评估的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。主要结局为总体吻合口漏；次要结局包括漏的等级、解剖位置、手术指标及手术方案变更（Change in Surgical Plan, CISP）。采用随机效应或固定效应模型计算合并风险比（Risk Ratio, RR）或均数差（Mean Difference, MD）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）。采用试验序贯分析（Trial Sequential Analysis, TSA）评估证据充分性。 结果：共8项RCT（n = 4712）符合纳入标准。与对照组相比，ICG-FA降低了总体吻合口漏的发生率（风险比[RR] 0.68，95% CI 0.58–0.81；I2 = 0%）。绝对风险降低3.6%，即需治疗人数（Number Needed to Treat, NNT）约为24例可预防1例漏。TSA曲线跨越了主要终点的优效性边界，表明在假设的对照风险和效应量下证据充分。获益在左侧吻合口及低等级漏（A级及A+B级）中更为明显，而严重漏（C级）及再手术率无显著差异。总体并发症显示小幅相对降低，但TSA提示信息量不足。其他安全性结局（手术部位感染、肠梗阻、死亡率）在两组间相似。 结论：高质量证据表明，ICG-FA可降低总体及低等级吻合口漏，主要见于左侧切除术，且不延长手术时间。ICG-FA应被视为优化结直肠手术灌注评估的循证辅助手段。 注册：PROSPERO CRD420251139372。

论文主体内容总结

研究方案与注册

本系统评价与Meta分析依据PRISMA 2020指南及Cochrane干预措施系统评价手册开展。研究方案已前瞻性注册于国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO），注册号为CRD420251139372。方案于2025年9月2日提交并同日获批。主要目的是评估ICG-FA与常规术中评估相比对结直肠手术总体吻合口漏发生率的影响；次要目的包括评估漏的等级与位置、总体术后并发症、按Clavien-Dindo分级分类的并发症、再手术率、手术部位感染、术后肠梗阻、中转开腹、手术时间、术中出血量、住院时间及死亡率。

纳入标准

研究纳入接受结直肠切除并一期吻合的成年患者。干预措施为术中应用ICG-FA评估肠道灌注，对照为常规吻合口活力评估，后者主要依赖术者视觉检查及触觉判断，包括肠管颜色、肠缘或边缘动脉出血、系膜搏动及组织活力等主观指标。部分研究还结合机构常规辅助方法，如漏气试验、水下充气试验、术中内镜、乙状结肠镜及造影评估。仅纳入直接比较两种方法的随机对照试验，排除非随机研究、病例系列、病例报告及综述。主要结局为总体吻合口漏。次要结局包括按国际直肠癌研究组（ISREC）分级分类的漏等级、按左右侧分类的漏位置、总体并发症率及按Clavien-Dindo分级分类的并发症、再手术、手术部位感染、肠梗阻、中转开腹、手术时间、术中出血量、住院时间及死亡率。同时排除了儿童试验、历史对照组研究、无完整数据的会议摘要及非英文文献。

信息来源

检索范围涵盖MEDLINE、Embase、CENTRAL、Scopus及Web of Science，检索时间从建库至2025年7月2日。为反映最新证据，于2025年7月20日进行了二次更新检索，新发现1项符合纳入标准的研究。此外，对纳入研究及相关综述的参考文献进行了手工检索，并查阅了clinicaltrials.gov上已完成的试验。本评价仅纳入英文文献。

检索策略

各数据库的详细检索策略（包括受控词汇与自由文本词、布尔运算符及过滤器）见补充文件1表S1。检索词组合了"结直肠手术"、"吻合口漏"及"吲哚菁绿荧光血管造影"等术语，并应用了人类受试者及随机对照试验过滤器。使用EndNote 20去除重复文献，并在Rayyan中进行筛选。由两名独立评审员对标题和摘要进行相关性审查，分歧由第三名评审员裁定。对相关文献全文进行检索并依据预设纳入与排除标准进行筛选。

数据提取

使用预先试用的结构化Microsoft Excel表格进行数据提取。提取表分为三个主要部分：第一部分收集关键研究特征，包括研究ID、国家或地区、随机患者总数、基础病理、手术方式、吻合途径、ICG给药剂量与时机及随访时长；第二部分收集所有纳入试验的基线人口学及人体测量学变量，包括治疗组患者分布、年龄、性别、体质指数、糖尿病患病率及吸烟率；第三部分聚焦方案中预设的有效性与安全性结局。两名评审员独立提取数据，分歧通过讨论解决，未决争议由资深作者裁定。当报告数据不完整或不清楚时，由第三名评审员重新评估后再视为数据不可用。为确保可比性，在多重结局定义或时间点情况下应用了预设的优先层级。当吻合口漏定义不一致时，优先提取按ISREC分级系统分类的结局，必要时将替代定义映射至最接近的ISREC等效等级。为识别同一随机研究的潜在重叠发表，系统比较了所有筛选记录的研究特征，包括试验名称或缩写、注册号、作者、机构、招募期、样本量及方法学细节。当两份或多份报告表现出高度相似特征提示为同一队列时，仅保留包含最完整和最新数据集（通常为最终发表）的报告进行定量合并，确保每个患者人群在Meta分析中仅贡献一次。

偏倚风险与证据确定性

两名评审员使用Cochrane偏倚风险2.0工具（RoB 2）独立评估偏倚风险，涵盖五个关键领域：结局测量、报告结果选择性、干预偏离、结局数据缺失及随机化过程相关偏倚。使用robvis工具生成偏倚风险汇总图。分歧由资深作者裁定。采用GRADE方法，两名作者独立评估证据的间接性、不精确性、不一致性及发表偏倚，并将证据质量分为极低、低、中、高四个等级，随后使用GRADE profiler（3.6.1版）生成汇总表。

统计分析

所有统计分析使用Review Manager（RevMan）5.4版进行。连续变量以均数差（MD）及95%置信区间（CI）分析，二分类结局以风险比（RR）及95% CI分析，采用Mantel-Haenszel法。预先选择风险比是因为其在随机对照试验中提供临床可解释的效应估计。使用I²统计量及卡方检验评估纳入研究间的统计不一致性。I² > 50%提示存在显著统计不一致性，此时采用随机效应模型；若较低则采用固定效应模型。卡方p值 < 0.1视为统计不一致性显著。对稀疏事件结局及含零事件研究的结局进行了风险差（RD）模型的额外敏感性分析。所有分析以p < 0.05为统计学显著。为降低有限RCT证据基础固有的随机误差及重复显著性检验风险，采用试验序贯分析（TSA 0.9.5.10版）评估汇总试验证据是否确定可信。当累积Z曲线同时穿越常规边界及序贯监测边界时，认为置信水平充分，无需更多研究；反之若未穿越任何边界，则证据不足，需进一步研究。本Meta分析采用0.05的α误差及80%检验效能（β误差）。文献计量学与网络分析使用R软件（4.4.2版，经RStudio）配合Bibliometrix及Biblioshiny包完成。

研究筛选

初步检索识别出968篇可能相关文献，去除299篇重复后剩余669篇独立记录。标题与摘要筛选排除435篇与研究问题无关或研究设计、人群不符的文献。共234篇全文文献接受资格评估，其中8项随机对照试验符合纳入标准并纳入本评价合成。研究筛选过程见PRISMA流程图。

研究特征与人口学

8项RCT共随机4712例患者：2348例（49.84%）分配至ICG荧光血管造影组，2364例（50.16%）分配至常规灌注评估组。平均年龄范围为57至70岁，58.13%为男性。纳入试验覆盖广泛地理范围，包括俄罗斯单中心试验（FLAG）、意大利多中心试验、芬兰试验（ICG-COLORAL）、荷兰试验（AVOID）、日本试验（EssentiAL）、北美多中心试验（PILLAR III）、波兰初步试验及大型泛欧洲合作试验（IntAct）。样本量差异较大，从初步试验的76例至芬兰ICG-COLORAL试验的1136例不等。研究人群具有异质性：部分试验纳入接受良性和恶性结直肠切除的患者，而其他试验仅纳入直肠癌队列。

方案异质性与地理范围

纳入试验在手术方式、给药方案及ICG给药流程方面存在显著差异。早期单中心研究使用较高按体重计算的剂量（0.2–0.3 mg/kg）在吻合前单次给药，而后期大型多中心试验（如AVOID和IntAct）标准化为5 mg或0.1 mg/kg的固定剂量，并在吻合前后双次注射。手术方式与病理类型亦多样：多数近期试验完全采用腹腔镜或机器人手术且仅限恶性疾病，而早期试验包含开腹或混合手术及良性病理。随访期范围为30至90天，与ISREC漏评估定义一致。

偏倚风险

所有8项RCT均使用Cochrane偏倚风险2.0工具评估。多数试验被评为"存在一定担忧"，主要由于外科医生和结局评估者无法设盲，这是ICG等术中干预固有的局限。随机化过程与分配隐藏总体充分，失访偏倚因脱落率低而最小，未发现选择性结局报告。两项最大试验ICG-COLORAL和AVOID展现了较强的方法学严谨性。总体偏倚风险在证据基础中被判定为低至中度。

证据确定性（GRADE）

主要终点吻合口漏的确定性评级为高，支持依据为一致的效应估计、狭窄的置信区间及充分的信息量。再手术和死亡率的确定性亦评为高。次要结局中，总体并发症、中转率及手术部位感染的确定性为高至中度；术中出血量的确定性为中度；住院时间的确定性为低，反映试验间的不精确性与统计不一致性。

发表偏倚

通过漏斗图不对称性及敏感性分析评估发表偏倚。漏斗图目视检查未显示显著不对称性，但纳入RCT数量有限限制了此类评估的可解释性。对吻合口漏，累积Z曲线同时穿越常规边界及试验序贯监测边界，表明当前证据基础足以支持ICG对总体漏的获益。相反，再手术、总体并发症及住院时间等结局在累积分析中仍效能不足，提示存在假阳性风险，需进一步大规模试验。

手术时间

6项RCT报告了手术时长数据。随机效应模型合并分析显示ICG组与对照组间平均手术时间无显著差异（MD = 0.80分钟，95% CI –6.22至7.83；p = 0.82），但观察到显著统计不一致性（I² = 65%，p = 0.01）。敏感性分析排除Alekseev等（2020）试验后，统计不一致性降低（I² = 46%，p = 0.12），合并效应仍不显著（MD = 3.70分钟，95% CI –2.53至9.92；p = 0.38）。总体表明ICG-FA不显著延长手术时间。

出血量

3项RCT（共2293例患者）报告了术中出血量。合并分析显示ICG引导组出血量显著低于常规评估组（MD = –4.77 ml，95% CI –8.97至–0.56；p = 0.03），且无异质性（I² = 0%，p = 0.77）。尽管绝对减少幅度数值上较小，但跨试验的一致性增强了该发现的可靠性。

住院时间

7项RCT报告了术后住院时间。合并分析显示两组间无显著差异（MD = 0.12天，95% CI –0.52至0.27；p = 0.54），存在中度异质性（I² = 48%，p = 0.08）。敏感性分析排除Faber等（2024）后异质性降至零，合并估计未达统计学显著，但效应方向偏向ICG（MD = –0.30天，95% CI –0.65至0.06；p = 0.10）。不同地区出院实践的差异可能解释了主要分析中观察到的统计不一致性。

手术方案变更（CISP）

3项RCT（n = 1881）报告了术中手术方案变更。合并分析显示ICG组发生CISP的可能性显著高于对照组（RR 1.77，95% CI 1.27–2.48；p = 0.0008；I² = 0%）。各试验中CISP通常包括因灌注担忧而进行的更近端离断和/或转流。风险差模型敏感性分析结果一致（RD = 0.04，95% CI 0.02–0.06；p = 0.0008；I² = 0%）。

总体吻合口漏

7项RCT报告了吻合口漏作为主要或次要终点，共涵盖4636例患者。合并分析显示ICG组总体吻合口漏显著低于常规评估组（RR = 0.69，95% CI 0.58–0.82；p < 0.0001），无显著统计不一致性（I² = 0%）。TSA支持证据的稳健性与充分性。风险差模型敏感性分析结果与主要RR分析一致。

按位置分层的漏

2项RCT报告了按位置（右侧与左侧切除）分层的吻合口漏率，共1968例患者。右侧吻合口合并分析显示两组间无显著差异（RR = 0.84，95% CI 0.50–1.43；p = 0.52；I² = 0%）。左侧吻合口分析显示ICG组漏风险显著降低（RR = 0.56，95% CI 0.37–0.85；p = 0.006；I² = 0%）。合并两个解剖位置后，ICG组总体漏显著降低（RR = 0.65，95% CI 0.47–0.90；p = 0.01；I² = 0%）。TSA支持左侧吻合口证据的稳健性与充分性。

按严重程度分层的漏

3项RCT按ISREC严重程度分级（A–C级）报告了吻合口漏率。亚组Meta分析显示ICG组A级漏显著降低（RR = 0.55，95% CI 0.35–0.85；p = 0.007；I² = 0%）。B级漏显示偏向ICG的非显著趋势（RR = 0.57，95% CI 0.31–1.07；p = 0.08；I² = 29%）。C级漏两组间无差异（RR = 1.04，95% CI 0.65–1.66；p = 0.89；I² = 0%）。合并所有等级后，ICG组漏显著降低（RR = 0.66，95% CI 0.49–0.91；p = 0.01；I² = 19%）。仅限A级和B级的探索性分析显示更强的保护效应（RR = 0.54，95% CI 0.39–0.75；p < 0.0003），且消除了统计不一致性。