胃母细胞瘤的惰性本质：一例随访28年并显示既往未报道免疫组织化学与分子特征的病例报告

《Virchows Archiv》：The indolent nature of gastroblastoma. Report of an illustrative case with 28 years of follow-up showing previously unreported immunohistochemical and molecular features

　　

研究人员报告了一例在27岁男性中诊断的胃母细胞瘤（gastroblastoma）的临床、形态学、超微结构和分子特征，并描述了一些有助于更好地理解这一极罕见肿瘤的既往未报道发现。历时28年的临床病程证实了胃母细胞瘤的惰性本质，尽管在诊断时该肿瘤已转移至局部淋巴结和腹膜。肿瘤主要表现为单相形态，由上皮样细胞构成，仅见极少数梭形间充质样细胞，并经超微结构检查证实。全面的免疫组织化学检查显示细胞角蛋白（AE1/AE3、CAM5.2、CK8/18）、平足蛋白（podoplanin，D2-40）、CD56和NSE共表达，而突触素（synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、DOG1、CD117、CD34、SMA、结蛋白（desmin）、波形蛋白（vimentin）和S100均为阴性。此外，生长抑素受体2A（somatostatin receptor 2 A）的表达，以及奥曲肽扫描（Octreoscan）和⁶⁸Ga-DOTATOC PET显像阳性，提示该核医学方法可能用于肿瘤分期，并筛选可能适合生长抑素类似物治疗的患者。该肿瘤错配修复蛋白（mismatch repair protein，MMR）功能完整，在所检测的全部60个基因中未发现任何突变。值得注意的是，靶向RNA测序（targeted RNA sequencing）鉴定出一个既往未报道的TAC3::GLI1融合，扩展了胃母细胞瘤的遗传学异常谱系。

胃母细胞瘤（gastroblastoma）是一种极为罕见的消化系统肿瘤，自2009年首次描述以来，全球报告不足30例。WHO消化系统肿瘤分类第6版将其归入GLI1改变肿瘤（GLI1-altered neoplasms）组。该肿瘤经典形态为双相，由细胞角蛋白阳性的上皮样细胞和梭形间充质样细胞混合构成，但也有少数单相上皮样病例。遗传学标志是GLI1基因重排，已报道MALAT1::GLI1、ACTB::GLI1、PTCH1::GLI1、AARS1::GLI1、MRTFA::GLI1、DDIT3::GLI1等融合形式。尽管出现淋巴结和内脏转移，胃母细胞瘤仍被认为属于惰性恶性肿瘤，但由于报告病例极少，其长期预后和预测特征的信息明显不足。研究人员因此报告了一例随访长达28年，并整合形态学、免疫组织化学、超微结构及分子检测的病例，以填补对该肿瘤自然病程和遗传学谱系的认识空白。

该患者为27岁男性，1998年因胃部肿物初诊，当时被诊断为3型神经内分泌肿瘤，接受全胃切除术及淋巴结清扫，术中发现并切除右侧膈肌穹隆腹膜转移结节。术后随访中出现肝脏及腔静脉旁病灶，均长期稳定；2024年因直肠腺癌出现临床状况恶化，2026年死亡。研究人员在会诊中对原始切片进行形态学复核，并补充免疫组织化学、电镜和分子检测，最终依据WHO分类改为胃母细胞瘤。主要结论包括：即使初诊时已存在淋巴结和腹膜转移，并在后续出现肝及腔静脉旁播散，该肿瘤仍表现出长达28年的惰性临床过程；免疫表型显示独特的标志物组合；并鉴定出既往未报道的TAC3::GLI1融合。这些发现扩展了胃母细胞瘤的遗传学异常谱系，并提示核医学检查可能对分期和靶向治疗选择具有潜在价值。

研究人员采用的关键技术方法包括：石蜡包埋组织切片进行常规组织学观察和大规模免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测，所用抗体涵盖细胞角蛋白、平足蛋白、CD56、NSE、GLI1、MMR蛋白和生长抑素受体2A等；透射电子显微镜用于超微结构分析；采用Archer? VariantPlex? Core Solid Tumor NGS panel进行DNA突变分析，覆盖60个肿瘤相关基因；采用TruSight RNA Fusion panel进行靶向RNA测序以检测基因融合。研究对象为上述单例胃母细胞瘤患者，原始病理切片在26年后由研究人员所在单位会诊复核。

研究结果方面，形态学与免疫组织化学显示：低倍镜下肿瘤呈多结节和小叶状结构，上皮样细胞形成较大巢团，穿插并分离平滑肌束；肿瘤主要由形态一致的上皮样细胞构成，仅见极少数形态单一的梭形细胞。未观察到坏死、核分裂象、血管、淋巴管或神经周围侵犯。免疫组化显示CK（AE1/AE3、CAM5.2、CK8/18）、CD56、NSE和平足蛋白（D2-40）弥漫强阳性，GLI1呈核表达，局灶PGP9.5阳性；生长抑素受体2A呈异质性表达，部分区域为强膜表达（评分3+）；Ki67增殖指数<1%；MMR蛋白hMLH1、hPMS2、hMSH2和hMSH6均表达完整；而α-fetoprotein、CDX2、DOG1、CD117、CD34、SMA、desmin、突触素、嗜铬粒蛋白A、vimentin、S100和BRAF(V600E)均阴性。这一结果支持将podoplanin、CD56和NSE与细胞角蛋白联合作为胃母细胞瘤的有用诊断标志物，并有助于将其与神经内分泌肿瘤鉴别。

超微结构研究证实，肿瘤内存在圆形上皮样细胞，细胞核圆形，可见桥粒；同时存在极少数梭形间充质样细胞，细胞核细长，胞质内含中间丝，与光镜下以单相上皮样细胞为主的特征一致。

分子分析方面，DNA下一代测序未检出致病性（5类）、可能致病性（4类）或意义未明（3类）突变。靶向RNA测序检出TAC3::GLI1融合，涉及TAC3（NM_013251.4）的3‘非编码外显子1（5’-UTR）和GLI1（NM_005269.3）的5‘非编码外显子2（5’-UTR），断点为chr12:57410170;chr12:57857447。该融合既往未被报道，进一步扩展了胃母细胞瘤中GLI1融合伙伴的谱系。

讨论部分指出，本病例长达28年的临床病程再次证实胃母细胞瘤的惰性本质。虽然初诊时已有淋巴结和腹膜转移，且后续出现肝脏及腔静脉旁病灶，但患者在26年内未接受针对该肿瘤的特异性治疗，病情仍相对稳定；最终临床恶化和死亡主要归因于局部进展期直肠腺癌。生长抑素受体2A表达及奥曲肽扫描、⁶⁸Ga-DOTATOC PET阳性在本病例中首次被报告，提示核医学显像可能用于胃母细胞瘤分期并筛选适合生长抑素类似物治疗的患者。本病例的形态学更接近单相上皮样变异型，且MMR蛋白表达完整，结合60个基因未发现突变，进一步支持基因融合而非点突变在该肿瘤发病中的核心作用。研究结论为：该病例提供了胃母细胞瘤长期惰性行为的重要证据，并首次报道TAC3::GLI1融合，扩展了其遗传学异常谱系；同时，生长抑素受体2A表达和核医学显像阳性提示了新的分期和治疗选择评估途径。