肝细胞核因子4α定义了一种独特的肺类癌亚型，其治疗潜力在于靶向生长抑素受体2

《Virchows Archiv》：Hepatocyte nuclear factor 4 alpha defines a distinct subtype of lung carcinoid with therapeutic potential targeting somatostatin receptor 2

　　

摘要

肺神经内分泌肿瘤（NEN）的范围从低级别类癌到高级别侵袭性神经内分泌癌（NEC）。虽然研究已确定了由谱系定义性转录因子驱动的 NEC 分子亚型，但肺类癌（LC）的分子分类仍知之甚少。在此，我们调查了 LC 的分子和临床病理特征，重点关注肝细胞核因子 4α（HNF4α），这是一种在某些 NEC 中表达的转录因子。利用包含 30 例类癌肿瘤的公开转录组数据集，我们确定了一种独特的 HNF4A 高表达 LC 亚型，其中 HNF4A 表达几乎与 NK2 Homeobox 1（NKX2-1）（编码甲状腺转录因子 -1（TTF-1））和 Achaete-Scute family BHLH transcription factor 1（ASCL1）互斥，并显示出向中心/内支气管位置分布的趋势。对 15 例手术切除的 LC 进行免疫组化分析显示，HNF4α 阳性 LC 占 46.7%（7/15），而 HNF4α 阴性 LC 和微腺瘤大多为 TTF-1 阳性。对代表性 HNF4α 阳性和阴性病例的 RNA 测序表明，HNF4α 阳性亚型具有独特的分子特征。跨两个独立转录组数据集鉴定的差异表达基因显示，HNF4α 阳性/HNF4A 高表达和 HNF4α 阴性/HNF4A 低表达 LC 分别富集了与消化和肺神经内分泌系统相关的基因，提示其起源细胞不同。此外，生长抑素受体 2（SSTR2）在 HNF4α 阳性/HNF4A 高表达亚型中显著上调，并通过免疫组化得到验证。总之，HNF4α 阳性 LC 代表一种独特的亚型，其特征为特定的神经内分泌表型，与 TTF-1 和 ASCL1 表达互斥，且 SSTR2 可作为该亚型的潜在治疗靶点。