线粒体融合蛋白2通过非线粒体途径调控Cx43重分布并影响脓毒症血管渗漏的机制研究

《Cell Biology and Toxicology》：Downregulation of mitofusin2 disrupts vascular endothelial barrier function by modulating connexin43 redistribution

　　血管渗漏是急性肺损伤和脓毒症的标志性病理特征。阐明血管渗漏的潜在机制并发现新型治疗靶点具有至关重要的意义。为了探究线粒体融合蛋白2（mitofusin2，mfn2）在脓毒症相关血管渗漏中的作用，本研究采用盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的大鼠脓毒症模型，以及血管内皮特异性mfn2敲低或过表达小鼠模型。利用微循环显微镜评估血管渗漏，并通过共聚焦显微镜和免疫共沉淀分析蛋白质-蛋白质相互作用。我们的研究发现，mfn2通过非线粒体途径调控血管渗漏。脓毒症诱导的mfn2下调导致连接蛋白43（connexin43）在质膜上异常聚集，从而增强了Cx43与ZO-1（Zonula Occludens-1）的相互作用。该相互作用破坏了ZO-1的连续性分布，并损害了claudin-5和VE-cadherin向内皮连接的整合，从而破坏了屏障的完整性。α-羧基末端1（α-CT1）阻断了Cx43-ZO-1的相互作用，恢复了ZO-1的连续性以及claudin-5和VE-cadherin的正确定位。与此同时，α-CT1增强了人微血管内皮细胞单层细胞的屏障功能。在机制层面，mfn2下调通过蛋白激酶C途径增加了Cx43在Ser368位点的磷酸化，并抑制了Rab5/Rab7介导的内体活性；这两种协同效应促进了Cx43在质膜上的聚集。综上所述，我们的结果表明，mfn2通过调节Cx43的重分布来调控血管渗漏。Cx43在质膜上的聚集增强了其与ZO-1的相互作用，导致紧密连接和黏附连接功能障碍，最终加重脓毒症中的血管渗漏。