M2巨噬细胞来源外泌体中miR-350-5p通过靶向Smad7促进肺纤维化

《Cellular and Molecular Life Sciences》：M2 macrophage-derived exosomal miR-350-5p facilitates pulmonary fibrosis through targeting Smad7 in lung fibroblasts and alveolar epithelial cells

　　肺纤维化（PF）是一种慢性进行性肺病，其中持续的肺泡上皮损伤以及成纤维细胞异常增殖和活化为肌成纤维细胞起着关键作用。已有报道表明M2型巨噬细胞和外泌体参与肺纤维化的病理发展。本研究成功从RAW264.7小鼠单核-巨噬细胞系及小鼠骨髓来源原代巨噬细胞分化得到的M0型和M2型巨噬细胞中分离并鉴定了外泌体。肺纤维化小鼠模型的体内实验显示，与M0型外泌体给药相比，M2型外泌体给药显著加重了肺纤维化的进展。体外研究表明，M2来源的外泌体显著促进了成纤维细胞活化和肺泡上皮细胞的间质转化。对M0型和M2型外泌体进行全面的miRNA测序，并经功能验证进一步确认，M2型巨噬细胞来源外泌体中的miR-350-5p可被递送至小鼠成纤维细胞和肺泡上皮细胞；在M2型巨噬细胞中抑制miR-350-5p可部分改善体外成纤维细胞活化和上皮-间质转化（EMT）。此外，使用抑制miR-350-5p的M2巨噬细胞来源外泌体进行处理，在体内显著减轻了肺纤维化和胶原沉积。机制上，外泌体miR-350-5p直接靶向并抑制肺成纤维细胞和肺泡上皮细胞中的Smad7，从而放大TGF-β/Smad信号通路并促进纤维化细胞表型。总之，本研究揭示了M2巨噬细胞来源外泌体中的miR-350-5p对肺纤维化发展具有促纤维化作用，特别是通过其与肺成纤维细胞和肺泡上皮中Smad7的相互作用，强调了miR-350-5p/Smad7轴作为肺纤维化治疗靶点的潜力。