生殖系插入变异通过调控乳腺癌中双功能超级增强子的活性影响肿瘤发生

《Cellular and Molecular Life Sciences》：An InDel genomic variant within a bifunctional super-enhancer for LINC00636 and CD47 regulation in breast cancer

　　

摘要

高可及性的基因组超级增强子通常会驱动促肿瘤程序，但这些调控元件内的基因组变异的影响尚不明确。在此，我们鉴定出一个双功能超级增强子，该增强子在乳腺癌中调控促癌基因LINC00636和CD47的表达。我们发现，超级增强子内一个常见的生殖系插入变异与超级增强子位点的染色质可及性降低相关。在乳腺癌细胞中删除该插入片段后，染色质可及性增加，导致LINC00636和CD47上调、对营养剥夺诱导的凋亡（由CD47介导）的抵抗力增强、衰老激活（由高表达的LINC00636驱动）、细胞死亡延迟以及CD80?促炎巨噬细胞浸润减少，这些变化均代表促肿瘤特征。总之，我们的发现揭示了一个常见的插入-缺失变异，该变异微调了一个双功能超级增强子的调控活性，提示了插入等位基因的保护作用，并确立了LINC00636在衰老和乳腺癌生物学中此前未被认识的作用。