谷氨酸脱氢酶1（GDH1）通过调控EMT与线粒体代谢重塑促进三阴性乳腺癌药物耐受持续存活细胞存活及化疗耐药

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Glutamate dehydrogenase 1 (GDH1) sustains triple-negative breast cancer persister cell survival by coordinating mitochondrial fusion and anaplerotic flux

　　

摘要

化疗可消灭大部分癌细胞，但仍有少量细胞通过遗传和非遗传途径存活。这些存活的细胞被称为药物耐受持续存活（DTP）细胞，是肿瘤复发的重要原因。本研究旨在确定调节三阴性乳腺癌（TNBC）DTP细胞的关键因素，并阐明赋予其生存优势的基础机制。在本研究中，我们发现谷氨酸脱氢酶1（GDH1）通过调节上皮-间充质转化（EMT）、线粒体代谢及融合相关重塑，在DTP细胞存活中发挥关键作用。对公开数据集的生物信息学分析显示，乳腺癌患者中GDH1表达升高与不良预后相关。Western blot、qRT-PCR及免疫荧光分析证实DTP细胞中GDH1上调，并通过质谱分析和胞外通量分析进一步支持了这一发现。细胞活力和伤口愈合实验表明，GDH1上调可增强DTP细胞的存活能力和迁移能力，而抑制则逆转此效应。此外，稳定敲低GDH1损害了EMT及DTP细胞的形成。沉默GDH1显著破坏了线粒体功能，并诱导DTP细胞发生凋亡。值得注意的是，停药30天后GDH1表达下降，提示其在DTP状态期间具有短暂的调控作用。体内异种移植实验进一步表明，在GDH1敲低的异种移植模型中进行化疗治疗可显著提高化疗敏感性。GDH1缺失异种移植中增殖标志物Ki-67和PCNA的减少进一步证实了其在肿瘤进展中的作用。综上所述，我们的数据表明GDH1是DTP细胞存活的关键调节因子，靶向GDH1可能代表一种克服TNBC化疗耐药性的有前景的治疗策略。

摘要图

化疗可消灭大部分癌细胞，但仍有少量细胞通过遗传和非遗传途径存活。这些存活的细胞被称为药物耐受持续存活（DTP）细胞，是肿瘤复发的重要原因。本研究旨在确定调节三阴性乳腺癌（TNBC）DTP细胞的关键因素，并阐明赋予其生存优势的基础机制。在本研究中，我们发现谷氨酸脱氢酶1（GDH1）通过调节上皮-间充质转化（EMT）、线粒体代谢及融合相关重塑，在DTP细胞存活中发挥关键作用。对公开数据集的生物信息学分析显示，乳腺癌患者中GDH1表达升高与不良预后相关。Western blot、qRT-PCR及免疫荧光分析证实DTP细胞中GDH1上调，并通过质谱分析和胞外通量分析进一步支持了这一发现。细胞活力和伤口愈合实验表明，GDH1上调可增强DTP细胞的存活能力和迁移能力，而抑制则逆转此效应。此外，稳定敲低GDH1损害了EMT及DTP细胞的形成。沉默GDH1显著破坏了线粒体功能，并诱导DTP细胞发生凋亡。值得注意的是，停药30天后GDH1表达下降，提示其在DTP状态期间具有短暂的调控作用。体内异种移植实验进一步表明，在GDH1敲低的异种移植模型中进行化疗治疗可显著提高化疗敏感性。GDH1缺失异种移植中增殖标志物Ki-67和PCNA的减少进一步证实了其在肿瘤进展中的作用。综上所述，我们的数据表明GDH1是DTP细胞存活的关键调节因子，靶向GDH1可能代表一种克服TNBC化疗耐药性的有前景的治疗策略。

摘要图