单核RNA测序揭示GM1神经节苷脂病中兴奋性与抑制性神经元亚型失衡及其潜在调控机制

《Genes & Genomics》：Single-nucleus RNA sequencing reveals excitatory and inhibitory neuronal subtype imbalance and its potential regulatory mechanisms in GM1 gangliosidosis

　　

摘要

背景

GM1神经节苷脂症是一种罕见的溶酶体贮积症，由GLB1基因的双等位基因突变引起，导致进行性神经退行性病变。其细胞和分子机制，特别是在神经元亚型水平上的机制，尚未被充分阐明。

目的

本研究采用单核转录组测序技术，系统地探索与GM1神经节苷脂症相关的神经病理机制。

方法

对GM1神经节苷脂症模型小鼠和野生型小鼠获得的高质量单核数据进行了全面的质量控制和降维处理，并进行了广泛的聚类与注释。随后对神经元进行了重新注释，并通过时间序列建模分析了不同亚型神经元的分化轨迹，以及它们与其他细胞之间的关键通讯通路和配体对。

结果

主要神经细胞类型（神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞）可被良好识别。通过聚焦方法仅针对神经元进行单独分析，经又一轮二次聚类及亚群标注后显示，该群体内存在两个亚群：兴奋性神经元和抑制性神经元。功能富集分析结果表明，GM1组中相对增强的功能主要涉及裂解液泡组织、神经酰胺和鞘脂代谢、以及糖鞘脂降解等过程。抑制性神经元的GO分析显示，在野生型组中，细胞质翻译、氧化磷酸化和ATP合成等过程相对增强。伪时间分析进一步揭示了神经元亚群在伪时间轴上的发育轨迹及基因表达的动态变化。细胞间通讯分析表明，兴奋性神经元主要通过Nrg3-Erbb4配体对与少突胶质前体细胞（OPCs）进行通讯，而中性粒细胞主要通过Nrg1-Erbb4配体对与抑制性神经元进行相互作用。

结论

本研究通过对GM1神经节苷脂症单核测序数据的全面分析，揭示了该疾病中的关键细胞亚群及其相关功能，为疾病发生机制及潜在治疗策略提供了理论依据。