《Circulation: Genomic and Precision Medicine》：Effects of Polygenic Risk Scores and Physical Activity on Blood Pressure Trajectories in Childhood, Adolescence, and Young Adulthood
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背景： 了解遗传因素和体力活动等生活习惯在早期对血压（BP）轨迹的影响，有助于加深对高血压在整个生命过程中发病机制的理解。
方法： 研究人员在青春期前（n=1063；年龄5–6岁；中位随访4.72年）、青春期（n=2494；年龄8–14岁；中位随访3.00年）
背景： 了解遗传因素和体力活动等生活习惯在早期对血压（BP）轨迹的影响，有助于加深对高血压在整个生命过程中发病机制的理解。
方法： 研究人员在青春期前（n=1063；年龄5–6岁；中位随访4.72年）、青春期（n=2494；年龄8–14岁；中位随访3.00年）和青春期后（n=2549；年龄15–20岁；中位随访3.00年）三个时期，分别于基线和随访时两次评估血压。研究人员基于最大规模的血压全基因组关联研究（GWAS）计算了血压的多基因风险评分（PRS），并使用线性混合模型检验了PRS与这三个年龄阶段血压轨迹的关联。
结果： PRS每增加一个标准差（SD），分别与5岁、8岁和15岁时收缩压（SBP）水平增加1.70、1.65和2.92 mm Hg，以及舒张压（DBP）水平增加1.68、0.85和1.18 mm Hg相关。有证据表明，PRS与青春期SBP的变化速率及青春期后DBP的变化速率存在关联。在青春期，与SBP-PRS最低四分位数的人群相比，最高四分位数人群的SBP每年额外增加0.32（95% CI，0.02–0.63）mm Hg；而在青春期后，DBP-PRS最高四分位数人群的DBP每年额外增加0.24（95% CI，0.02–0.45）mm Hg。在青春期，体力活动活跃的儿童初始SBP平均比不活跃的儿童低1.90（95% CI，?3.77至?0.03）mm Hg。未发现体力活动与PRS在血压水平或变化上存在交互作用的证据。
结论： 该研究表明，遗传对血压的影响早在5岁时就已显现，并延伸至青春期SBP和青春期后DBP的动态变化。较高水平的体力活动可能独立于遗传易感性降低青春期的SBP水平。
论文解读文章
一、研究背景与目的
高血压是全球疾病负担的首要贡献因素，且在成人和儿童中的患病率均持续上升。已有孟德尔随机化研究证实，血压升高与心血管疾病风险增加存在因果关系，而收缩压（SBP）降低5 mm Hg即可使主要心血管事件风险降低约10%。遗传和生活方式因素及其交互作用在血压发育中扮演关键角色。迄今为止最大规模的血压全基因组关联研究（GWAS）在超过100万欧洲裔成年人中鉴定了超过2000个独立的血压相关信号，共解释了收缩压和舒张压约7%的变异。基于这些遗传信息构建的多基因风险评分（PRS）已被证明与成人和儿童的血压及高血压相关。
然而，血压在儿童期和青春期随年龄增长而升高，但大多数既往纵向研究聚焦于成年人，遗传因素对儿童和青少年血压纵向变化的影响尚不明确。一项早期前瞻性研究使用仅包含29个血压相关单核苷酸多态性（SNP）的PRS，发现其与6岁时的SBP相关，但未发现与至17岁的SBP变化相关，这可能是由于统计效能不足。此外，体力活动（PA）被认为是预防和治疗高血压的重要生活方式因素，但PA是否与遗传因素在血压随时间变化上存在交互作用，以及遗传和PA效应是否在不同发育阶段（青春期前、青春期、青春期后）存在差异，均缺乏在同一研究中探索的证据。鉴于儿童期血压水平可追踪至成年期，理解早期遗传和PA效应及其交互作用对血压轨迹的影响，有助于深化对高血压生命全程发病机制的理解，并为预防策略提供依据。
因此，该研究旨在利用迄今为止最大规模的血压GWAS构建PRS，在青春期前（5–6岁）、青春期（8–14岁）和青春期后（15–20岁）三个年龄阶段，探索血压PRS和PA对血压轨迹的影响，并进一步检验PA是否与PRS在血压轨迹上存在交互作用。
二、研究设计与关键方法
研究人员使用了两个荷兰前瞻性人群队列的数据：GECKO Drenthe研究（格罗宁根儿童肥胖专家中心，一个基于人群的出生队列）和Lifelines队列研究（一个具有三代设计的大型前瞻性人群研究）。研究共纳入青春期前样本1063人（来自GECKO Drenthe，基线年龄5–6岁，中位随访4.72年）、青春期样本2494人（来自Lifelines，基线年龄8–14岁，中位随访3.00年）和青春期后样本2549人（来自Lifelines，基线年龄15–20岁，中位随访3.00年）。
研究的关键技术方法包括：1. 基于超过100万欧洲裔个体的最新meta-GWAS汇总统计量，采用SBayesRC方法构建PRS，该方法整合了功能基因组注释和超过700万个高密度SNP，通过贝叶斯方法改进后验SNP效应估计；2. 使用线性混合模型（LMM）检验PRS与血压轨迹的关联，模型包含随机截距和随机斜率，并调整性别、年龄回归后的身高和体质指数（BMI）残差以及前10个遗传主成分；3. 使用广义估计方程（GEE）进行稳健性检验；4. PA的测量在不同队列中采用不同方法，GECKO Drenthe使用加速度计客观测量，Lifelines使用问卷评估。
三、主要研究结果
1. 基本特征与PRS解释的方差
研究共纳入1063名GECKO Drenthe青春期前参与者、2494名Lifelines青春期参与者和2549名Lifelines青春期后参与者。三个年龄阶段的基线平均年龄分别为5.85岁、10.97岁和17.81岁。PRS在三个年龄阶段解释的SBP方差为4.52%至7.33%，DBP方差为3.30%至4.91%，其中青春期后解释的方差最大。
2. PRS对血压水平的影响
在每个年龄阶段，血压PRS对初始血压水平均有显著影响。SBP-PRS每增加一个SD，分别与5岁、8岁和15岁时的初始SBP增加1.70、1.65和2.92 mm Hg相关，其中青春期后的关联强度显著强于青春期前。与SBP-PRS最低四分位数者相比，最高四分位数者在5岁、8岁和15岁时的SBP平均高出4.49、4.21和7.85 mm Hg。DBP-PRS每增加一个SD，分别与5岁、8岁和15岁时的DBP增加1.68、0.85和1.18 mm Hg相关，其中青春期的关联强度弱于青春期前。最高DBP-PRS四分位数者在三个阶段的初始DBP分别比最低四分位数者高出3.98、2.36和2.84 mm Hg。
3. PRS对血压变化速率的影响
PRS与血压增长速率在特定时间窗口存在关联。在青春期，连续SBP-PRS每增加一个SD，SBP增长速率加快0.11 mm Hg/年（P=0.04）；最高SBP-PRS四分位数者的SBP增长速率比最低四分位数者快0.32 mm Hg/年（P=0.04），导致两者间的SBP差距在青春期进一步扩大。在青春期后，DBP-PRS每增加一个SD，DBP增长速率加快0.08 mm Hg/年（P=0.04）；最高DBP-PRS四分位数者的DBP增长速率比最低四分位数者快0.24 mm Hg/年（P=0.03）。然而，未发现PRS对血压斜率的影响在不同年龄阶段间存在显著差异，也未发现性别差异。
4. PA对血压轨迹的影响
PA仅与青春期的初始SBP水平相关。体力活动活跃的儿童在8岁时的SBP平均比不活跃儿童低1.90 mm Hg（P=0.046），但进一步调整BMI后效应减弱并变为临界显著（β=?1.78 mm Hg，P=0.060），提示BMI可能部分中介了PA与SBP的关系。未发现PA与任何年龄阶段的初始DBP水平或血压斜率相关。在三个年龄阶段均未发现PA与血压PRS在初始血压水平或血压斜率上存在显著交互作用。
四、讨论与结论
该研究结果表明，基于成人GWAS构建的血压PRS早在5岁时即可检测到对血压水平的影响，且这种影响持续至青春期和青年期。虽然效应量看似不大，但遗传风险较高者可能更早达到临床相关的血压阈值，导致累积血压暴露增加，进而增加心血管风险。PRS解释的方差在儿童和青少年中（SBP 4.52%–7.33%）小于成人（11%–12%），可能反映了年龄依赖性遗传效应。
PRS与血压变化速率的关联仅在特定发育窗口显现（青春期SBP和青春期后DBP），这与已知的年龄相关血压轨迹特征相符：SBP在儿童期上升并在约15–16岁达到峰值后趋于稳定，而DBP从8岁至18岁持续上升。与既往使用仅29个SNP的PRS未能检测到关联的研究相比，该研究使用了基于最大GWAS和先进方法构建的PRS，统计效能显著提高。
PA对血压的保护作用仅在青春期观察到对初始SBP水平的影响，且部分由BMI介导。未发现PA与PRS的交互作用，可能与PA测量误差、样本量有限以及交互效应本身较小有关。值得注意的是，PA虽未减缓血压的上升速率，但可独立于遗传因素降低SBP水平，使儿童在青春期进入较低（而非较慢）的SBP轨迹。
研究结论为：血压PRS对血压水平的影响始于5岁，并分别延伸至青春期SBP和青春期后DBP的变化。较高水平的PA似乎独立于遗传风险降低血压水平。这些发现为高血压发病机制提供了新见解，并有助于制定在生命早期实施的预防策略，以降低成年期达到的血压水平。
