成牙骨质细胞在正畸治疗诱导牙根吸收中的作用：从机械感知到修复潜能

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：The role of cementoblasts in root resorption induced by orthodontic treatment: from mechanosensation to repair potential

　　

成牙骨质细胞在正畸治疗诱导的牙根吸收中的作用：从机械感知到修复潜能

摘要：在生理条件下，牙槽骨具有高度改建活性，而牙骨质则具有强大的抗吸收能力。成牙骨质细胞是牙骨质表面的主要功能细胞和机械敏感细胞，维持牙根的结构稳态。然而，正畸治疗中施加过大或持续的矫治力常诱导不可逆的正畸诱导炎性牙根吸收（orthodontically induced inflammatory root resorption，OIIRR），其特征为成牙骨质细胞功能受损及牙根表面修复缺陷。尽管正畸力下成牙骨质细胞功能障碍与牙根吸收进展的精确分子机制尚未完全阐明，这给OIIRR的预防和管理带来重大挑战，但已知正畸力诱导的成牙骨质细胞程序性细胞死亡和分泌失调会阻碍吸收陷窝的自我修复，从而加剧牙根组织破坏。因此，针对成牙骨质细胞生物学特性的干预策略——包括物理治疗、药物治疗及基于生物材料的方法——正在被开发，以重新激活其分化与矿化潜能，促进牙根表面的功能性修复。本综述全面概述了成牙骨质细胞在正畸牙根吸收与修复中的生物学作用，为开发靶向成牙骨质细胞以预防和治疗OIIRR的策略奠定理论基础并提供新见解。

1 引言

错颌畸形是常见口腔问题，正畸治疗可产生多种并发症，其中正畸诱导炎性牙根吸收（OIIRR）发生率约80%–90%，可导致牙根缩短、牙齿松动甚至脱落。正畸牙移动依赖牙槽骨改建，而牙骨质因表面成牙骨质细胞形成的保护屏障而相对稳定。成牙骨质细胞是牙骨质表面的机械敏感细胞，通过分泌牙骨质基质和调控矿化维持牙根稳态。然而，过大或持续的矫治力可抑制成牙骨质细胞功能并诱导其凋亡，使其丧失屏障保护作用，进而引发牙根吸收。近年来，针对成牙骨质细胞的物理、药物和生物材料干预策略正被广泛探索。本综述系统总结了成牙骨质细胞在OIIRR中的生物学作用与调控机制。

2 OIIRR病理生理机制

OIIRR伴随正畸牙移动经历三个时期。初始阶段，牙周膜压缩侧出现缺氧和活性氧积聚，多种细胞发生程序性坏死并释放损伤相关分子模式及促炎介质，M1型巨噬细胞聚集，同时成牙骨质细胞因机械敏感通道Piezo1受损。滞后阶段，局部形成无菌坏死区，吞噬细胞清除坏死组织时侵蚀根面，同时PGE₂、IL-17等通过上调RANKL促进破骨细胞分化，增加牙根吸收风险。滞后后期，M2型巨噬细胞增多，抗炎因子升高，成牙骨质细胞前体迁移至根面，分泌Ⅰ型胶原及牙骨质特异性蛋白，形成类牙骨质基质并促进羟基磷灰石沉积。但若正畸力过大或时间过长，破骨/破牙本质细胞活性超过修复能力，吸收持续存在。

3 成牙骨质细胞在OIIRR中的作用及调控机制

成牙骨质细胞是分布于牙骨质表面和类牙骨质层的蛋白合成分泌细胞，通过分泌基质维持牙周膜附着和抗吸收屏障。正畸力下其功能受损，参与OIIRR发生发展。

3.1 正畸力促进成牙骨质细胞程序性死亡

体外和动物实验显示，压力刺激可直接诱导成牙骨质细胞凋亡，促凋亡分子AXUD1表达上调，caspase-3/8阳性细胞增多。瘦素通过激活ERK1/2磷酸化上调COX-2和PGE₂，经cPLA2及线粒体途径诱导凋亡。此外，压力通过cGAS-STING/GPX4轴诱导铁死亡，抑制成牙骨质细胞矿化。细胞死亡导致根面屏障缺损，暴露矿化牙骨质，加速吸收。

3.2 正畸力抑制成牙骨质细胞自噬

自噬是维持成牙骨质细胞矿化功能的重要机制。持续静水压下调机械感受受体S1PR1，抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬，下调RUNX2和OSX转录，损害矿化。压力还上调lincRNA-p21，其与FOXO3结合抑制自噬相关基因表达，减少矿化结节形成；在小鼠正畸牙移动模型中敲低lincRNA-p21可恢复矿化。

3.3 炎症微环境与成牙骨质细胞的相互作用

压缩侧M1巨噬细胞释放TNF-α和IL-1β等，通过多条信号通路抑制成牙骨质细胞分化。IL-1β上调miR-325-3p靶向抑制RUNX2，并改变CEMP-1和BSP表达；IL-33/ST2下调RUNX2、OSX、BSP和OPN；TNF-α经miR-155-3p/KCTD1及FTO/RUNX2轴发挥作用；Chemerin/ChemR23激活ERK1/2、p38 MAPK和PI3K/AKT抑制分化。同时，促炎因子使成牙骨质细胞分泌RANKL增加，RANKL/OPG比例升高，促进破骨细胞活化；衰老的成牙骨质细胞也成为病理性RANKL来源，加重牙根吸收。

3.4 成牙骨质细胞在OIIRR中的潜在修复作用

进入修复期后，机械应力通过组蛋白H3乙酰化促进M2巨噬细胞极化，成牙骨质细胞来源的细胞外囊泡也能诱导M2极化并增强胞葬作用。M2巨噬细胞外泌体携带let-7f-5p激活PGC-1α依赖性线粒体生物发生，上调BSP、OCN和OSX表达，促进牙骨质修复。低氧条件下，成牙骨质细胞通过HIF-1α上调PD-L1，限制过度炎症。牵张力则通过PTH1R/ERK1/2信号上调成牙骨质细胞标志物，并通过自噬-骨膜蛋白/β-catenin轴促进矿化。牙周膜干细胞外泌体经PI3K/AKT促进成牙骨质细胞增殖迁移和矿化，牙周膜细胞和牙髓干细胞也发挥协同作用。

4 靶向成牙骨质细胞的保护与修复策略

4.1 物理疗法

低强度脉冲超声（LIPUS）通过调节OPG/RANKL比例抑制破骨细胞形成，并通过细胞骨架-lamin A/C-YAP1信号轴逆转压力导致的矿化抑制，减少根吸收。光生物调节（PBM）包括红光、近红外及低水平Er:YAG激光等，促进成牙骨质细胞增殖、迁移和矿化，同时抑制炎症。适当参数下的660 nm LED、910 nm半导体激光等均可上调矿化相关基因，增强细胞外ALP活性和钙沉积，动物实验证明其可保护牙根。

4.2 药物、生物制剂和分子干预

该方面策略包括抗凋亡/应激保护、促分化矿化和抗炎抗吸收三类。抗凋亡方面，L-精氨酸通过上调SIRT1激活自噬，抑制低氧诱导的成牙骨质细胞凋亡；脂肪因子通过稳定HIF-1α抑制caspase；miR-223-3p靶向FOXO3减轻氧化应激；睫状神经营养因子（CNTF）通过STAT3/ERK1/2等保护细胞。促分化方面，氯化锂激活Wnt信号，逆转机械应变引起的RUNX2和COL1下调；白藜芦醇抑制ERK/AKT磷酸化并促进细胞活力；PTX3通过HA/整合素β1/FAK/YAP1促进分化；FGF-2与地塞米松协同增强ALP活性和结节形成；时钟基因BMAL1和REV-ERBα调控矿化；lncRNA H19过表达促进分化。间歇性甲状旁腺激素（iPTH）及PTHrP类似物通过PTH1R促进BSP、OCN、COL1和OSX表达及矿化，阿巴洛肽比PTH(1-34)更有优势；重组人生长激素、17β-雌二醇和irisin也参与调控。抗炎抗吸收方面，罗格列酮通过PPARγ抑制Wnt/β-catenin并上调ALP、RUNX2、OCN；circHIPK3经miR-10b-5p/DOHH/NF-κB逆转TNF-α的抑制作用；消退素D1和E1促进炎症消退和矿化；黄腐酚选择性抑制IL-6；黄芩苷上调OPG、下调RANKL；达沙替尼+槲皮素清除衰老细胞；TGF-β1通过Smads/AP-1上调OPG；SOD3在成