《Frontiers in Immunology》：Maternal rubella immunity gaps in the vaccine era: a seroepidemiological study of pregnant women in Jiangsu, China
编辑推荐：
摘要翻译：
背景：风疹消除已显著减少了中国的病毒传播，但进入育龄期女性的免疫模式变化仍不明确。研究人员评估了江苏省孕妇的当代风疹免疫状况。
方法：研究人员开展了一项纳入江苏省1,196名孕妇的横断面血清学研究。定量检测了风疹特异性IgG抗体。按孕母年龄和出
摘要翻译：
背景：风疹消除已显著减少了中国的病毒传播，但进入育龄期女性的免疫模式变化仍不明确。研究人员评估了江苏省孕妇的当代风疹免疫状况。
方法：研究人员开展了一项纳入江苏省1,196名孕妇的横断面血清学研究。定量检测了风疹特异性IgG抗体。按孕母年龄和出生队列比较了血清阳性率和抗体浓度。采用限制性立方样条（RCS）回归评估年龄与免疫力之间的非线性关联，并通过多变量回归识别与血清阴性相关的因素。
结果：总体风疹IgG血清阳性率为61.45%，几何平均浓度为24.21 IU/mL。血清阳性率从≤24岁女性的37.77%上升至≥30岁女性的约75%。抗体浓度呈现相似的年龄相关梯度，且孕母年龄与风疹免疫力之间存在非线性关联。较年轻的出生队列始终表现出较低的血清阳性率和抗体浓度，表明进入育龄期的女性存在集中的免疫缺口。孕母年龄与风疹免疫力独立相关，而孕周则无此关联。
结论：尽管中国持续保持较高的含风疹疫苗（RCV）覆盖率且风疹传播有所下降，但孕母风疹免疫力仍存在显著异质性。较年轻的女性及较近期的出生队列可能是重要的易感群体。将孕母免疫监测与持续儿童疫苗接种和孕前预防策略相结合，可能有助于维持风疹消除并预防先天性风疹综合征（CRS）。
论文解读
一、研究背景与目的
风疹是一种可通过疫苗预防的病毒感染，其公共卫生重要性在于孕期感染（尤其是妊娠早期）可导致先天性风疹综合征（congenital rubella syndrome，CRS），表现为先天性心脏病、听力损伤及其他永久性残疾。因此，维持育龄期女性充足的免疫力对于维持风疹消除状态和预防CRS至关重要。中国通过扩大含风疹疫苗（rubella-containing vaccine，RCV）的使用，在风疹控制方面取得了显著进展。RCV于2008年被纳入国家免疫规划，自2012年以来，第一剂和第二剂常规接种覆盖率持续保持在95%以上，全国风疹发病率显著下降。
然而，向风疹消除的流行病学转变可能对人群免疫产生新的挑战。随着野生型风疹病毒传播减少，年轻一代越来越多地依赖疫苗诱导免疫而非自然感染获得免疫，同时自然免疫增强的机会减少。因此，易感个体可能在连续的出生队列中累积，从而在进入育龄期的女性中形成免疫缺口。江苏省作为中国经济发达、免疫规划和传染病监测系统完善的省份，经历了中国风疹疫苗接种计划成功相关的更广泛的流行病学转变，但该省孕妇当前的血清学免疫状况及潜在免疫缺口在年龄和出生队列中的分布仍不清楚。为此，本研究旨在利用定量风疹IgG血清学方法，描绘江苏省孕妇的当代风疹免疫格局，评估总体血清阳性率和抗体浓度，探究孕母年龄与风疹免疫力之间的非线性关联，考察不同出生队列间的差异，并识别与血清阴性相关的因素。
二、研究方法概要
研究人员在江苏省开展了横断面血清流行病学研究，前瞻性招募了2024年在常规产前保健中处于第三孕期的孕妇，最终纳入1,196名孕周在30至41周之间的孕妇。排除标准包括严重妊娠并发症、活动性传染病、免疫缺陷疾病或孕期输血史。研究经江苏省疾病预防控制中心机构伦理委员会批准（批号JSJK2023-B027-02），所有参与者签署书面知情同意书。采用商用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）定量检测风疹病毒特异性IgG抗体，以≥10 IU/mL定义为血清阳性。研究将孕母年龄作为连续变量和分类变量（≤24岁、25-29岁、30-34岁、≥35岁）进行分析，并根据出生年份划分为五个出生队列（≤1985、1986-1990、1991-1995、1996-2000、≥2001），以反映不同流行病学和疫苗接种时期。统计分析采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）回归评估年龄与抗体水平的非线性关联，多变量逻辑回归和线性回归用于识别血清阴性的独立相关因素，并通过热图可视化呈现不同年龄和出生队列的免疫缺口分布。此外，还从中国国家法定传染病报告系统（NNDRS）获取了江苏省2015-2025年风疹监测数据，用于描述流行病学趋势并提供背景解读。
三、主要研究结果
（一）基线特征与风疹免疫学概况
研究共纳入1,196名孕妇，平均年龄为28.7±4.8岁（中位数28岁）。总体风疹IgG血清阳性率为61.45%（95% CI：58.68%-64.22%），几何平均浓度（geometric mean concentration，GMC）为24.21 IU/mL（95% CI：22.88-25.55）。按孕母年龄分层后，血清阳性率和抗体滴度均呈现显著上升趋势（Ptrend < 0.001）。≤24岁孕妇的血清阳性率最低，为37.77%（平均滴度14.45 IU/mL）；25-29岁组为57.86%；30-34岁组升至75.80%；≥35岁组维持在75.19%（平均滴度29.25 IU/mL）。相比之下，不同孕周区间的风疹免疫状况保持相对稳定，血清阳性率在59.02%至67.45%之间波动，无统计学显著差异或趋势（p=0.245）。
（二）年龄与出生队列对孕母风疹免疫力的影响
RCS回归分析（调整孕周后）揭示了孕母年龄与预测风疹IgG浓度之间存在高度显著的非线性关联（Pnonlinear < 0.001）。预测抗体滴度从成年早期开始上升，在约35岁孕妇中达到峰值，随后在较大年龄组中呈下降趋势。出生队列分析显示，较年轻的队列中血清阳性率和GMC均呈明显下降。≤1985年出生和1986-1990年出生女性维持较高的血清阳性率（分别为82.1%和77.0%）；而1996-2000年出生队列的血清阳性率骤降至50.4%，≥2001年出生的最年轻育龄女性队列则降至31.6%的最低水平，相应GMC降至12.4 IU/mL。
（三）孕妇风疹免疫力不足的决定因素
多变量回归模型显示，孕母年龄是血清阳性状态和抗体浓度最强的独立决定因素。在逻辑回归分析中，孕母年龄每增加一岁，风疹血清阳性的可能性提高13.7%（调整后优势比[aOR]，1.137；95% CI，1.107-1.168；P<0.001）。在线性回归模型中，孕母年龄与较高定量抗体水平独立相关（β=0.074；95% CI，0.059-0.089；P<0.001）。相比之下，孕周与风疹血清阳性（aOR，0.976；95% CI，0.934-1.020）或抗体浓度均无独立关联，表明参与者中观察到的抗体变异主要反映潜在免疫史差异，而非妊娠晚期短期变化。
（四）风疹消除背景下的孕母免疫缺口
2015-2025年监测数据显示，风疹发病率经历了剧烈的流行病学转变：2017年达历史最低点（0.03/10万），随后于2019年出现区域性反弹（1.17/10万），此后进入持续的低传播时代。这种宏观层面的传播抑制虽成功阻断了广泛的儿童期传播，但也带来了代际易感性转变。年龄特异性易感率在≤24岁孕妇中最高，达62.2%。出生队列×年龄交互热图明确显示最大免疫缺口集中于最年轻群体——≥2001年出生队列（≤24岁）达68.4%，1996-2000年出生队列达48.7%-53.5%。这表明虽然全民儿童免疫有效控制了急性儿科感染，但自然免疫增强刺激的缺失在年轻孕妇中产生了深层次的人群免疫缺口，使风疹相关风险从儿童期暴发转向母胎易感性。
四、讨论与结论总结
本研究发现，尽管中国RCV覆盖率持续保持高位，江苏省孕妇风疹免疫力仍存在显著缺口和明显的异质性。总体血清阳性率为61.45%，GMC为24.21 IU/mL。年轻女性血清阳性率和抗体浓度显著低于年长女性，RCS分析证实了年龄与抗体水平之间的非线性关联，出生队列分析则显示出清晰的代际模式。孕母年龄与血清阳性和抗体浓度独立相关，而孕周则无此关联。
研究指出，观察到的免疫缺口应在中国风疹控制取得重大进展的背景下解读。RCV纳入国家免疫规划后持续的高接种覆盖率虽显著降低了风疹传播风险，但也改变了人群免疫获得和维持的方式。疫苗接种前时代，自然感染对风疹免疫贡献显著；而随着野生型病毒传播减少，年轻一代日益依赖疫苗诱导免疫，自然暴露和免疫增强机会减少。年轻出生队列免疫水平较低与此流行病学转变一致。
年龄相关模式的突出意义在于，年长女性可能通过疫苗接种和自然感染双重途径积累免疫力，而年轻女性则在接种覆盖率较高和病毒传播大幅减少的时代成长，自然免疫增强机会减少。因此，年长女性较高的抗体水平并非免疫力随年龄自然增加的证据，而是反映了不同世代间历史暴露和疫苗接种环境的差异。孕周与免疫力无显著关联进一步支持主要差异源于潜在免疫史而非妊娠晚期短期变化。
出生队列发现表明，免疫缺口在育龄女性中呈集中而非均匀分布，这对风疹消除具有重要意义。在传播率极低的情况下，仅依靠报告发病率可能低估人群潜在易感性。风疹的公共卫生核心关注点是CRS而非母体严重疾病，因此即使有限传播在孕期感染的情况下也可能产生不成比例的后果。孕前维持女性免疫力仍是消除策略的重要组成部分。
研究局限性包括：横断面设计无法对年轻女性免疫力较低的原因进行因果推断，个体疫苗接种史、既往感染史和纵向抗体测量数据不可得；研究对象为第三孕期孕妇，可能不能完全代表江苏省所有育龄女性；风疹IgG浓度反映体液免疫但并非保护的绝对替代指标，细胞免疫未被评估；出生队列差异应视为流行病学模式而非因果性队列效应。
结论：江苏省孕妇风疹免疫力存在显著异质性，最大免疫缺口集中于年轻女性和较近期出生队列。在中国风疹传播成功减少的背景下，这些发现凸显了易感性流行病学从儿童期向进入育龄期女性的潜在重要转变。维持风疹消除不仅需要持续高水平的儿童RCV覆盖率，还需要监测孕母免疫状况并关注孕前易感女性。缩小这些免疫缺口对于巩固中国风疹疫苗接种计划已取得的成果，以及在该国迈向风疹消除进程中预防CRS具有重要意义。
