《Frontiers in Medicine》：Trained immunity-based mucosal immunotherapies for preventing respiratory infections: a translational, evidence-graded appraisal of platforms, populations, and the protection–immunopathology balance
传统呼吸道疫苗通过抗原特异性免疫提供保护，这导致其对抗原多样性和新发病原体存在广泛保护缺口，并且难以在气道表面诱导有效免疫。训练免疫，即固有免疫细胞及其骨髓前体细胞发生的持久性表观遗传和代谢重编程，能够提供不依赖抗原识别的异源保护，并可在呼吸道黏膜局部直接诱导，这为一类新型预防性免疫疗法提供了机制学依据。在此，本研究从临床转化和证据分级的视角对该领域进行评述，整合三个相互关联的核心维度。首先，研究人员比较了主要诱导平台，包括卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG）、β-葡聚糖及其他模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）配体、灭活多细菌制剂和病毒载体，以及它们沉积固有免疫记忆所经由的鼻内、舌下和吸入给药途径，表明平台与给药途径共同决定了保护效应的质量、定位和持久性。随后，研究人员逐人群对临床证据进行分级，该证据呈现梯度而非一致性支持：舌下给予MV130治疗儿童反复喘息证据最强，卡介苗用于老年人及MV130治疗慢性阻塞性肺疾病证据中等，而在免疫受损宿主中证据为初步但有前景。贯穿全文，研究人员将保护与免疫病理学平衡作为关键审视视角，区分宿主抵抗与疾病耐受，并强调引导收益大于伤害所需的生物标志物和患者选择策略。研究人员总结认为，训练免疫基础的黏膜免疫疗法的最佳推进方式并非作为一种统一的承诺，而是作为一个纪律严明的项目，将标准化干预措施、与机制匹配的试验终点和前瞻性生物标志物相结合，将其定位为抗原特异性呼吸道疫苗的可信补充。
# 1 引言
呼吸道感染对人类健康构成最沉重的传染病负担之一，每年导致数百万人死亡，并推动全球抗生素使用量的相当大份额。已获批疫苗虽显著降低了多种呼吸道病原体所致严重疾病，但其保护作用锚定于同源抗原。该设计留下反复出现的缺口：针对抗原易变或新出现的病原体，保护覆盖范围变窄；注射制剂在气道表面诱导的免疫有限；且没有任何单一抗原特异性产品能够覆盖呼吸道疾病的多样化病毒和细菌病因。一种提供广谱保护并在病原体进入部位发挥作用的补充策略，将解决传统疫苗学未能满足的需求。
训练免疫为这种广度提供了一条机制性途径。固有免疫细胞长期被认为缺乏记忆，但在初始刺激后可发生功能性重编程，并对无关的二次挑战产生更强应答。这种适应由髓系细胞及其骨髓前体细胞的表观遗传重塑和代谢重连驱动，而非抗原特异性克隆扩增。由此产生的保护是异源性的，因此非常适合病原体未知、快速变异或合并感染的场景。典型诱导剂卡介苗（bacille Calmette-Guérin，BCG）和真菌β-葡聚糖奠定了这一概念的基础，并推动了旨在专门利用固有记忆的疫苗的转化。
气道黏膜是应用这一理念的合理场所。局部诱导训练免疫可重编程肺泡巨噬细胞和其他气道常驻细胞，在呼吸道病原体首先到达的部位建立一种高度戒备状态。黏膜递送至关重要：在临床前啮齿动物模型中，灭活多细菌制剂MV130的鼻内给药可赋予不依赖淋巴细胞的、针对实验性病毒性呼吸道感染的持久保护，而吸入性腺病毒载体疫苗重编程人肺泡巨噬细胞的方式是肌肉注射给药无法实现的。因此，给药途径和平台不仅塑造训练应答的幅度，还决定其定位。
临床证据正在积累，但在人群和平台之间分布不均。舌下给予MV130在一项3期随机试验中减少了幼儿喘息发作，BCG疫苗接种降低了老年人呼吸道感染的发生率。然而这些获益并非没有风险。训练免疫是一个双刃过程：同一重编程既可改善宿主防御，若过度或方向错误，也可能驱动免疫病理学；并且某些保护效应反映的是疾病耐受增强而非病原体清除加速。BCG对COVID-19的相互矛盾结果说明了环境、剂量和宿主状态如何决定净效应是否有益。因此，任何关于这些干预措施的临床论证都必须权衡保护与伤害，并确定谁最可能获益。
近期一篇观点文章有说服力地论证了训练免疫基础的黏膜免疫疗法值得作为下一代疫苗加以考虑，主要以BCG和MV130为例。在那一立场基础上，本综述采取转化医学、证据分级的视角，整合观点文章格式无法充分展开的三个轴。第一，研究人员比较诱导剂和递送途径（涵盖BCG、β-葡聚糖、多细菌免疫疗法和病毒载体，经鼻内、舌下和吸入给药），以展示平台选择如何决定训练免疫的质量和定位。第二，研究人员按人群对临床证据进行分级，涵盖反复喘息儿童、老年人、慢性阻塞性肺疾病患者和免疫受损宿主，使确定性和适用性得以明确而非假定。第三，研究人员将保护与免疫病理学平衡作为关键透镜贯穿全文，并考虑引导收益大于伤害所需的生物标志物和患者选择策略。综合而言，这些轴将训练免疫基础的黏膜免疫疗法定位为一系列平台和人群特异性决策，而非统一的承诺，并具有明确的转化路径。这是一篇叙述性、批判性评述而非系统性综述。研究人员检索了PubMed和Web of Science上2011年至2026年间发表的英文文献，结合训练免疫、固有免疫记忆、黏膜或气道免疫以及各诱导剂和呼吸道病原体的相关检索词。全文优先采用原始随机和机制性研究而非二手来源，并对临床证据应用GRADE式推理。
# 2 黏膜和气道训练免疫的机制基础
## 2.1 表观遗传和代谢核心
训练免疫描述一种功能状态，在这种状态下，固有免疫细胞在初次遭遇微生物或代谢刺激后，对后续且往往无关的挑战产生增强的应答。这一状态通过协调的表观遗传和代谢变化写入细胞，而非基因重排，并且既可在骨髓前体细胞中中枢性地建立，也可在外周成熟组织细胞（如肺泡巨噬细胞）中建立。理解这些程序在何处以及如何建立，是判断哪些呼吸道平台有效、对谁有效以及持续多长时间的前提；因此，此处总结的机制特征贯穿后续平台和临床部分。训练免疫的核心是髓系细胞持久的表观遗传和代谢重连。当单核细胞短暂暴露于白色念珠菌或其细胞壁β-葡聚糖被发现通过功能性重编程而非适应性记忆保护淋巴细胞缺陷小鼠免受再感染时，以及当BCG接种健康志愿者被发现数月内提高单核细胞来源的针对无关病原体的细胞因子应答时，这一概念得以确立。两项观察汇聚于一种染色质机制：训练细胞积累持久的许可性染色质标记，特别是组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）和炎症基因启动子及增强子处H3K27乙酰化，因此二次刺激被更快、更强地转录。这些染色质变化并非孤立存在。它们由细胞代谢的协调转变所维持，其中Akt-mTOR-HIF-1α轴的激活驱动向有氧糖酵解的转换，为重编程提供能量和生物合成中间体。代谢直接反馈到表观基因组：谷氨酰胺分解补充三羧酸循环并提高延胡索酸水平，后者抑制KDM5组蛋白去甲基化酶从而保留激活型H3K4me3标记，而胆固醇和甲羟戊酸途径活性提供了达到训练状态的平行途径。一项系统的转录组和表观基因组比较定义了区分初始、耐受和训练巨噬细胞的独特增强子景观，为该领域提供了训练细胞实际构成的分子参考，并将训练免疫与内毒素耐受区分开。
## 2.2 中枢与外周训练免疫
训练免疫在两个解剖学上不同的层面运作，这一区别对呼吸道预防至关重要。由于成熟髓系细胞寿命短，持续保护需要重编程骨髓中的造血干细胞和前体细胞（hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs），这一现象称为中枢训练免疫。给予β-葡聚糖可扩增髓系前体细胞并通过白细胞介素-1β和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号将造血偏向粒单核细胞输出，伴随葡萄糖和胆固醇代谢的变化；到达骨髓的BCG以干扰素-γ依赖性方式重编程HSPCs，产生具有增强抗菌能力的表观遗传修饰巨噬细胞，该效应可通过骨髓移植转移，因此真正持久。在一项小鼠研究中，肺泡巨噬细胞获得了依赖于代谢重连和I型干扰素信号的训练表型。这种I型干扰素需求在特定模型中得以证明，不应推广至其他微生物刺激诱导的训练应答，后者的信号需求不同。这些训练气道细胞的来源各异且具有功能后果：腺病毒载体或MV130训练的肺泡巨噬细胞主要来源于组织常驻或胚胎起源，而流感感染后出现的那些则从骨髓单核细胞募集，脂多糖等微生物刺激诱导的肺组织常驻训练可针对肺炎球菌和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）提供差异化保护。
## 2.3 效应子库及其固有-适应性界面
训练免疫的效应子库远超巨噬细胞。人类BCG疫苗接种诱导中性粒细胞持久的功能性重编程，激活标志物（CD11b、CD66b）升高，脱颗粒、吞噬和活性氧产生增强，持续至少三个月并与全基因组H3K4me3变化相关。自然杀伤细胞贡献了另一层面，在BCG暴露后长达三个月通过增强的细胞因子输出提供非特异性保护。包括气道上皮在内的结构和基质细胞日益被认为是固有记忆的载体，拓宽了黏膜局部保护的细胞基础。重要的是，训练的气道巨噬细胞并非独立于适应性免疫而作用。呼吸道病毒感染后，长寿命、防御准备的肺泡巨噬细胞的启动需要局部效应CD8?T细胞通过干扰素-γ提供帮助，训练巨噬细胞表型随后在由适应性信号塑造的组织微环境内维持。这定义了一个双向的固有-适应性反馈环，而非两个平行系统：组织常驻记忆淋巴细胞许可并维持固有记忆，而训练巨噬细胞提供支持常驻淋巴细胞持久性的局部细胞因子和代谢环境。因此，黏膜免疫疗法依赖这种固有-适应性串扰来巩固气道黏膜的持久表观遗传记忆，并非纯粹不依赖抗原的独立工具。这种细胞多样性意味着任何给定诱导剂的净效应反映训练巨噬细胞、粒细胞、固有淋巴样细胞和上皮应答的组合，其平衡由刺激物及其递送途径塑造，其调节性和炎症性成分决定结果是否有利于宿主。
形成气道固有记忆的输入不限于呼吸道。骨髓前体细胞的中枢训练受远端肠-肺轴影响，其中微生物群衍生的短链脂肪酸重编程髓系生成并设定单核细胞来源气道巨噬细胞的功能基调。饮食中的可发酵纤维通过该轴重塑巡逻单核细胞输出并限制流感期间中性粒细胞驱动的免疫病理学。因此，饮食和肠道微生物组是黏膜免疫疗法所依托的训练状态的可调节决定因素。此外，初步证据表明训练造血前体细胞可能延伸至巨核细胞谱系，潜在产生具有改变炎症谱的"训练血小板"，但其在呼吸道黏膜记忆中的直接作用需要进一步临床验证。若干决定因素设定训练应答的质量、定位和持久性，这些决定因素构成通往平台设计的机制桥梁。刺激物的性质决定所参与的受体和下游程序，β-葡聚糖通过dectin-1和非经典Raf-1途径作用，BCG通过NOD2依赖性感知在细胞因子和Toll样受体启动子处沉积H3K4me3。给药途径决定中枢或外周训练是否占主导，以及固有记忆是沉积于气道还是仅存于循环。剂量、时机和宿主因素（如年龄、代谢状态和既往感染史）进一步调节效应的幅度和持久性，且同一机制可根据环境被推向增强应答或耐受。从转化角度来看，这些变量构成疫苗设计者可用的杠杆：将诱导剂和递送途径与所需解剖区室相匹配是训练免疫基础黏膜免疫疗法的核心工程问题。关键空白仍然存在，包括定义人类气道训练持续多久、如何无创测量，以及黏膜递送后中枢和外周程序如何相互作用，这些问题框定接下来审视的平台特异性证据。
# 3 平台与递送途径：比较性评估
产生训练免疫的诱导剂在化学和生物学上各不相同，每种都通过特征性受体、细胞靶点和解剖足迹与固有免疫系统相互作用。对于呼吸道预防，实际问题不仅是某种药剂是否训练固有细胞，还包括它在何处沉积固有记忆以及该记忆持续多久。证据最强的四个平台家族，即活分枝杆菌、真菌β-葡聚糖和其他模式识别受体（pattern-recognition receptor，PRR）配体、灭活多细菌制剂和病毒载体，在这些轴上差异显著，且递送途径往往与药剂本身同样重要。在机制、递送途径、持久性和转化成熟度方面进行比较（图2；表1），可厘清哪些组合已可用于临床开发，哪些仍处于临床前阶段。
BCG是典型诱导剂，其行为说明递送途径如何重塑保护。肠外BCG重编程循环单核细胞，当到达骨髓时，教育造血干细胞产生具有增强抗菌功能的训练巨噬细胞。途径决定该效应的解剖覆盖范围：在恒河猴中，静脉而非皮内BCG产生明显更强的气道和组织T细胞应答及近乎完全的保护，10只动物中9只高度保护，6只在毒性结核分枝杆菌攻击后未检测到感染，在猿猴免疫缺陷病毒感染动物中也实现相当保护。在分枝杆菌疾病之外，皮下BCG通过局部训练的中性粒细胞依赖性应答增强对肺炎链球菌的固有控制。气溶胶或黏膜递送对于气道保护特别令人关注，因为它直接靶向肺常驻细胞而非依赖系统性训练的外溢，尽管最佳剂量和人类黏膜活BCG的安全性仍在研究中。BCG在临床前和人类研究中记录的异源覆盖范围涵盖多种呼吸道病毒，包括呼吸道合胞病毒和甲型流感病毒，支持其与主导儿童喘息和季节性呼吸道疾病的病毒病因的相关性，即使保护仍具有病原体和环境依赖性。
β-葡聚糖和相关PRR配体提供一种明确的、非活体替代方案，通过dectin-1和下游代谢重编程训练髓系细胞。β-葡聚糖扩增并重编程骨髓前体细胞，通过白细胞介素-1依赖性程序赋予针对实验性结核病的保护，确立合成诱导剂的概念验证。其呼吸道相关性被以下证据所说明：β-葡聚糖主要通过促进疾病耐受（重编程粒细胞生成以产生限制免疫病理学的调节性中性粒细胞）而非加速病毒清除来保护免受甲型流感病毒感染。这一机制特征将β-葡聚糖与主要作用于抵抗的诱导剂区分开来，并直接暗示该类药剂可能改善哪些临床结局。人体补充试验指向一致但温和的方向：在社区居住老年人中，每日酵母β-1,3/1,6-葡聚糖相对于安慰剂减少了确诊上呼吸道感染次数并倾向于缩短症状持续时间，健康成人对照研究报告早期上呼吸道症状严重程度降低。这些试验使用口服而非气道递送，并使用工业供应制剂，因此其效应量应谨慎解读，但它们确立了化学定义训练免疫诱导剂可影响人类临床相关呼吸道终点。
灭活多细菌黏膜免疫疗法代表最接近常规临床使用的平台。MV130是一种舌下全细胞制剂，以革兰阳性为主、少数革兰阴性灭活细菌组成（舌下途径用于人类临床试验，而鼻内途径仅限于临床前啮齿动物模型）。它通过训练免疫机制保护免受实验性病毒性呼吸道感染，该机制不依赖淋巴细胞且可被二甲双胍对固有代谢重编程的药理学抑制所消除。同一训练免疫基础疫苗概念已在不同黏膜部位得到验证，相关舌下制剂MV140在随机试验中9个月内使复发性尿路感染女性56%-58%获得无感染状态，而安慰剂为25%，且已提出与真菌成分组合以扩大覆盖范围。由于这些产品是灭活的、经黏膜递送、具有既定安全性记录且已用于复发性感染的临床实践，它们为训练免疫基础呼吸道预防提供了最直接的模板。
病毒载体和下一代平台将抗原特异性免疫与强效固有训练相结合，非常适合黏膜递送。吸入性腺病毒载体疫苗以肌肉注射无法实现的方式重编程人肺泡巨噬细胞，将经典适应性启动与持久局部固有记忆耦合，经工程改造以训练肺泡巨噬细胞的 chimpanzee 腺病毒疫苗改善了针对分枝杆菌的细胞内在控制。气道巨噬细胞训练的持久性值得注意：流感训练的黏膜常驻肺泡巨噬细胞赋予肺部持久、组织特异性功能变化，既说明前景也说明持久局部重编程的潜在风险。临床转化正在多个方面推进：吸入式气溶胶腺病毒SARS-CoV-2疫苗作为异源加强剂在肌肉注射五分之一的剂量下引发黏膜和系统性应答，具有剂量节约且耐受良好的特征；鼻内腺病毒疫苗诱导黏膜IgA分泌应答并在3期比较中达到中和滴度的优效性标准；口咽腺病毒喷雾免疫针对异源SARS-CoV-2提供保护。针对严格呼吸道病原体的减毒活黏膜疫苗，以鼻内百日咳疫苗BPZE1为代表，进一步表明气道途径可产生注射制剂无法诱导的广泛分泌型IgA应答，超过90%受试者对至少一种百日咳抗原鼻IgA血清转化。黏膜IgA、中和滴度和鼻血清转化是适应性免疫的经典指标。它们在此仍具机制相关性，因为相同平台也参与模式识别受体，重塑局部固有微环境：吸入腺病毒载体持久重编程气道常驻肺泡巨噬细胞。因此其临床成功反映双重作用，即适应性启动和固有训练同时被诱导，而非仅适应性免疫。
训练免疫的呼吸道相关性现已针对多种主导下气道疾病的病原体进行了测试。对于流感，既往感染募集的单核细胞来源肺泡巨噬细胞在肺中持续存在，并赋予针对后续肺炎链球菌感染的持久异源保护。针对肺炎链球菌本身，吸入脂多糖通过代谢重连和I型干扰素信号诱导肺常驻肺泡巨噬细胞训练，增强细菌清除。在多重耐药革兰阴性病原体中，一次性鼻内免疫灭活全细胞鲍曼不动杆菌训练肺泡巨噬细胞，赋予延伸至铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的快速异源保护。明确训练在哪些病原体上有效或无效，而非将"呼吸道感染"视为单一实体，对于此处提出的证据分级解读至关重要。
并列来看，这些平台沿一致方向进行权衡。活分枝杆菌和病毒载体提供强效、持久训练，但提高制造、遗传稳定性和安全性考虑，对于黏膜活递送这些考虑更为突出；灭活多细菌制剂提供有利的安全性和既定临床足迹，代价是效力定义不够明确；纯化配体如β-葡聚糖提供化学定义和可扩展性，同时主要作用于耐受而非抵抗。递送途径作为独立决定因素贯穿所有四类，鼻内、舌下和吸入给药各偏好不同区室和效应谱。平台选择因此应从临床目标反向推理：要覆盖的病原体谱、需要保护的区室以及目标人群可接受的安全边际。关键空白是跨平台和途径的头对头比较缺失、训练免疫标准化效力测定缺乏，以及气道训练持久性的人体数据有限，这些都必须解决，才能让合理平台选择指导接下来审视的人群特异性临床决策。
黏膜诱导训练免疫还具有细胞层面描述所忽视的宏观结构维度。除重编程单个巨噬细胞和粒细胞外，微生物诱导剂的气道递送可驱动基质激活和白细胞募集，形成诱导性支气管相关淋巴组织（inducible bronchus-associated lymphoid tissue，iBALT）。这些异位滤泡结构组织局部T和B细胞应答，即使没有常规次级淋巴器官也能维持保护性呼吸道免疫。黏膜训练免疫诱导剂因此可能不仅短暂刺激细胞：通过形成iBALT，它们帮助构建储存长期气道记忆的区域微环境，为本综述强调的固有重编程提供持久结构基础。
# 4 按人群划分的临床证据：证据分级综合
训练免疫基础黏膜免疫疗法的临床论证在逐人群解读时最强，而非作为单一裁决，因为证据确定性、效应量和适用性在不同患者群体间差异显著。儿童反复喘息和老年人现在已有随机试验，观察性和3期数据支持慢性气道疾病中的应用，早期研究涉及免疫受损宿主，但这些证据的成熟度不均。明确分级（表2）而非合并异质终点，是区分转化评述与倡导的分析步骤，并直接解决该领域观点级处理所留下的空白。
## 4.1 反复喘息儿童
证据确定性概况：中等-高。单一3期随机对照试验（n=120）加上真实世界数据；停止治疗后的持久性未知。反复喘息和复发性呼吸道感染的儿童拥有最直接的随机证据。在一项3期双盲安慰剂对照试验中，纳入120名既往一年至少三次喘息发作的三岁以下儿童，每日舌下给予MV130共六个月，在随后一年相对于安慰剂减少了喘息发作的次数和持续时间。其临床逻辑令人信服，因为大多数幼儿喘息由病毒感染触发，主要为鼻病毒和呼吸道合胞病毒，对此几乎没有预防选择，且黏膜、不依赖抗原的方法规避了相关病毒的抗原多样性。机制基础与试验结果一致，因为鼻内MV130（临床前、鼻内）在小鼠中赋予不依赖淋巴细胞、依赖训练免疫的针对实验性病毒性呼吸道感染的保护。儿童和成人真实世界数据与随机结果一致，报告MV130后感染减少和抗生素使用降低。此处喘息终点的确定性为中至高度，尽管治疗停止后保护的持久性、最佳给药方案以及超出试验人群的普适性仍有待确定。
## 4.2 老年人
证据确定性概况：中等。ACTIVATE阳性；BRACE和荟萃分析不一致；效应具有环境依赖性。老年人是首次在专门试验中测试非特异性保护的人群。ACTIVATE研究是一项针对出院老年患者的3期双盲试验，显示单次BCG疫苗接种延长了首次感染时间，并将新感染发生率从安慰剂组的42.3%降至BCG组的25.0%，其中大多数受保护事件为可能病毒来源的呼吸道感染。这建立在早期对照人类数据之上，即BCG通过训练免疫细胞因子程序保护免受实验性病毒感染。该领域的临床基础实际上早于现代训练免疫概念。几内亚比绍针对低出生体重婴儿出生时给予BCG的首个随机对照试验报告新生儿期死亡率显著下降，主要由新生儿败血症和呼吸道感染病例减少驱动，提供了BCG发挥异源、非特异性保护免受无关感染死亡的首个对照证据；同一环境后来一项随机试验证实了这一早期生命获益。连同BCG非特异性效应的系统综述，这些早期观察建立了本综述所回顾机制性和预防性工作所依托的发病率和死亡率水平论证。大流行促使对同一原则进行更大规模测试，结果好坏参半。BRACE试验评估了BCG对抗成人的发热性和呼吸道疾病，主要结果缓和了早期乐观情绪；一项汇集十三项随机试验和13,939名参与者的BCG再接种对抗COVID-19的荟萃分析发现对SARS-CoV-2无一致获益。长期观察数据表明新生儿BCG将呼吸道感染和败血症住院率分别降低约40%和36%（一项超过460,000人次入院的大型分析），这框定了生物学合理性。总体来看，老年人中观察到的异源保护最好被视为中等且具有环境依赖性的确定性，对ACTIVATE中捕获的季节性呼吸道感染类终点稳健，但对任何单一新出现病原体未获证明。
## 4.3 慢性阻塞性肺疾病
证据确定性概况：中等。3期随机对照试验（n=198）；目前处于会议阶段，有待完整同行评审发表。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是合理靶点，因为大多数急性加重由呼吸道感染触发。一项针对198名中重度COPD患者的舌下MV130 3期随机双盲安慰剂对照试验（入组标准为既往一年三次急性加重或两次伴一次住院），报告十八个月内总急性加重减少约30%，急性加重中位持续时间缩短（10天对20天），抗生素使用减少（12天对29天），安全性良好且不良事件少于安慰剂。由于这些结果目前主要通过会议形式报告，确定性在完整同行评审发表前目前为中等，但方向和幅度与机制及儿科和老年数据一致。
## 4.4 免疫受损和其他特殊人群
证据确定性概况：低。单中心初步研究（n=15）；产生假说。免疫受损和其他特殊人群研究最少，但可以说需求最大。一项针对十五名B细胞血液恶性肿瘤合并复发性呼吸道感染患者的舌下MV130单中心初步研究报告大多数患者临床改善、抗生素消耗和感染相关医疗就诊减少，且尽管存在潜在抗体缺陷仍可检测到MV130特异性IgA和IgG应答；已提出基于黏膜训练免疫的方法专门用于免疫抑制患者，后者对抗原特异性疫苗通常反应不佳。此处证据确定性低且产生假说，但有利的安全性和对适应性免疫的机制独立性使进一步对照试验具有吸引力。
## 4.5 为何幼年和老年最需要
证据确定性概况：机制依据（非疗效层级）；解释年龄特异性需求的统一框架。幼年和老年获益最多有共同免疫学解释。老年人对呼吸道病毒的易感性因固有抗病毒信号传导的动力学延迟而加重。老年宿主在感染最初几天产生较低且较晚的I型干扰素应答，允许早期病毒复制不受控制并导致损害性的晚期炎症激增。这一"干扰素间隙"因胸腺退化及伴随免疫衰老的外周细胞免疫丧失而加剧，因此适应性增强来得太慢而无济于事。在幼儿中，适应性臂免疫学上幼稚且在结构上易发生异常2型偏斜，再次将早期控制留给固有防御。黏膜训练免疫适合两种环境，因为它作为细胞佐剂将气道常驻细胞启动到防御准备状态，缩短达到早期抗病毒效应功能的时间间隔并缩小干扰素间隙，而不依赖胜任的适应性区室。因此，上述儿科喘息和老年信号源于恢复这些宿主固有动力学缺陷，而非孤立的临床观察。
跨人群解读并用GRADE等通用框架分级，证据形成梯度而非统一背书（表2）。MV130在儿科反复喘息中确定性最高，BCG在老年人和MV130在COPD中中等，免疫受损宿主中低但有前景；一项更广泛涵盖黏膜呼吸道疫苗的系统综述和荟萃分析（跨越65项研究和超过229,000名参与者）支持增强局部免疫原性，同时强调保护终点的异质性。两个跨领域教训浮现。第一，效应和确定性与特定药剂、途径和终点相关联，因此主张必须与所测试的确切干预措施挂钩，而非笼统的训练免疫。一个相关注意事项是，多细菌免疫疗法证据大部分来自单一产品家族及其关联研究网络，因此需要非关联团队的独立复制，才能将这些结果普适化。第二，非特异性效应随年龄和性别等宿主因素变化，使人群间的外推复杂化；系统综述指出较老非特异性效应文献中的方法学局限性，强化了这一警告。转化优先事项因此是人群特异性的：在老年人、COPD和免疫受损患者中进行具有标准化临床终点和充分把握度的试验、统一结局定义以允许合并、以及尊重效应宿主依赖性的事先定义亚组分析。这些证据需求引出下一节所述的核心安全性问题，即如何确保增强固有应答是有益而非有害。
# 5 双刃剑：保护与免疫病理学
增强固有应答并非天然安全，改善宿主防御的同一重编程在错误条件下可伤害宿主。这一张力是训练免疫基础黏膜免疫疗法任何临床使用的核心，但在此方法的倡导中常被低估。三个考虑定义安全格局：保护是通过抵抗病原体还是耐受病原体实现；训练是否会变得适应不良并驱动炎症或纤维化；以及相互矛盾的现实世界结果应如何调和预期。这些考虑共同推动一种以生物标志物为指导的患者选择策略，使获益可能大于伤害。
宿主抵抗与疾病耐受之间的区别重新框定了训练免疫药剂的保护含义。抵抗降低病原体负荷，而耐受限制给定负荷造成的损害而不一定更快清除。β-葡聚糖主要通过耐受臂保护免受甲型流感病毒感染，重编程粒细胞生成以产生保持肺组织完整性的调节性中性粒细胞而非加速病毒清除。该证据主要来源于鼠模型，其外推至人类仍有待确定；区别尽管如此在临床上有指导意义，作为待检验假说而非既定人类机制。既往病毒感染后肺泡巨噬细胞的固有记忆同样可改善后续异源感染，说明有益遗赠，但相同细胞处于保护与病理之间的支点。这一机制区分在临床上有重要意义：改善耐受的干预即使在不能降低传播时也可能减轻症状和组织损伤，这改变了值得测量的终点和最可能受益的人群。
训练免疫在由错误刺激诱导或超出其有用窗口持续时也可能变得适应不良。最明确证据来自心代谢疾病：西方饮食触发NLRP3依赖性髓系前体细胞重编程，产生即使在饮食刺激撤除后仍持续的持久促炎状态；更广泛分析将训练免疫置于不适当诱导时驱动慢性炎症病理的因素之列，涵盖动脉粥样硬化、自身炎症和神经退行性疾病。在肺中具体而言，过度或持续固有激活可将其从保护性宿主防御转向免疫病理学、炎症组织损伤和纤维化重塑，因此构成保护基础的持久气道巨噬细胞重编程在易感宿主中可维持损伤。一个具体的细胞层面危险示例是中性粒细胞。粒细胞单核细胞前体细胞的适应不良训练可重编程粒细胞生成并产生效应输出增强的中性粒细胞，包括更强的中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）形成能力。在继发性细菌或病毒性肺炎期间，不受限制的NETosis成为内皮损伤、微血管血栓形成和纤维化重塑的直接原因，而非保护机制。因此，在易感宿主中，能够加强抗菌防御的同一前体细胞水平重编程可将训练中性粒细胞转变为肺损伤介质。保护与免疫病理学平衡由此在整个训练髓系输出中设定，而非仅在巨噬细胞区室中。CANTOS试验以重要方向性警告强调了该途径的治疗相关性。阻断白细胞介素-1β独立于降脂减少复发性心血管事件，但也增加致命感染和败血症。CANTOS因此显示训练免疫所参与的IL-1β轴强效且临床可调节。对于黏膜免疫疗法，含义是局部、受控优化而非系统性抑制，从而在不造成持续IL-1β阻断所见感染性伤害的前提下增强气道防御。在过敏性气道中，训练免疫可放大异常2型应答并使疾病恶化，提供与使用MV130的儿科喘息人群直接相关的环境依赖性危害的进一步示例。
BCG对抗COVID-19的相互矛盾临床结果提供了环境依赖性的警示性说明。早期热情基于合理前提，即BCG诱导的训练免疫可能在特异性疫苗到来前提供桥接保护，然而更大规模随机试验和荟萃分析未能复现对SARS-CoV-2的一致获益。临床前数据同样表明BCG诱导的训练不能保护免受每种呼吸道病原体（例如在体外可测量训练表型存在的情况下，对某些流感攻击仍失败）。教训并非训练免疫无效，而是其结果取决于病原体、宿主、剂量和时机，因此在一个环境中证明的保护不能在另一环境假定。脓毒症相关研究从相反方向强化该观点：同一重编程机制构成训练免疫和严重感染后免疫麻痹的基础，将细胞推向训练状态的策略正被探索以逆转该抑制。
在临床中管理这种双刃行为需要生物标志物和患者选择，而非全面应用。由于训练免疫程序在单细胞水平异质且其特征同样出现在炎症和感染性疾病状态中，分子读数原则上可识别谁将保护性应答而谁有伤害风险。候选标志物跨越多个层面并可组合成选择算法（图3）：循环髓系细胞炎症基因启动子处H3K4me3和H3K27ac富集等表观遗传特征；糖酵解和谷氨酰胺分解转变的代谢读数，包括乳酸产生和延胡索酸积累；基线和诱导后炎症指标如白细胞介素-1β、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和C反应蛋白；以及年龄、代谢和炎症状态、既往感染史等宿主描述符；且鉴于这些疗法的黏膜重点，鼻上皮拭子、诱导痰谱和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）等局部无创呼吸道读数可捕获系统性标志物无法反映的气道区室。实用决策流程将按基线炎症基调对候选者分层，在易发生免疫病理学的患者中偏好作用于耐受的药剂，并监测诱导后标志物组以早期检测适应不良训练。实际选择因此将已知塑造非特异性效应的宿主因素与训练状态的新兴表观遗传和代谢标志物相结合，尽管每种候选标志物仍需对照临床终点进行前瞻性验证。随之而来的转化议程是具体的：安全性终点（包括免疫病理学标志物）必须从一开始就纳入预防试验；应定义每种药剂的抵抗与耐受机制，使终点匹配预期作用模式；预测性生物标志物必须前瞻性验证而非假定。三个问题仍是安全临床转化的支点：如何在造成伤害前测量适应不良训练、如何为每个平台设定安全治疗窗口、以及宿主状态如何改变获益-风险平衡。它们直接引出下节发展的路线图。
# 6 转化路线图与开放问题
将训练免疫基础黏膜免疫疗法从概念验证推进到处方需要解决既实际又生物学的问题。上述临床信号真实但分散于药剂、途径和人群之间，且依托的终点很少为捕获固有记忆效应而设计。一条连贯的前进路径基于四个支柱：标准化干预措施本身、设计适用于目的的预防试验、应对监管和制造现实、以及优先解决最能改变实践的知识空白。
标准化是基础性要求。训练免疫由活分枝杆菌、纯化β-葡聚糖、灭活多细菌混合物和病毒载体等差异巨大的药剂诱导，每种目前都以不一致的剂量、方案和制剂为特征。没有关于什么构成充分训练应答的公认定义，跨产品和试验的比较仍不可靠。该领域需要验证性效力测定以捕获训练的表观遗传和代谢标志，加上在临床使用前允许对给定批次进行资格鉴定的参考标准。持久性是此问题的一部分：某些人类训练特征短暂，如重复mRNA疫苗接种后短暂固有重编程所示，这意味着方案和加强间隔必须凭经验定义而非假定。
试验设计和终点选择是第二支柱，必须针对作用模式定制。由于某些药剂通过疾病耐受而非抵抗作用，仅测量病原体负荷或传播的试验将错过真实临床获益，而测量症状负担、急性加重和组织保护结局的试验可能捕获它。终点应跨研究协调以允许合并、透明分级确定性，并配合包括免疫病理学标志物的事先规定安全性测量。评估人类黏膜免疫应答的实际难度，包括采样气道区室和解读局部相关物，本身就是试验方案必须直接面对的障碍。老年人、COPD和免疫受损患者的预防试验应针对临床有意义感染终点设足够把握度，并构建以检测宿主依赖性效应变异。
监管和制造考虑构成第三支柱，并决定哪些平台可现实扩展。活体和载体产品引发遗传稳定性、批次一致性以及黏膜给药安全性问题，而灭活多细菌制剂和纯化配体呈现更易处理的制造但效力机制定义欠明确。监管机构将要求清晰阐述机制、预期生物学效应的验证性测量，以及适用于通常在
