超越疗效：肠促胰素与多受体激动剂的治疗生命周期

《Frontiers in Endocrinology》：Beyond efficacy: the treatment lifecycle of incretin and multi-receptor agonists

　　

肠促胰素与多受体激动剂疗法已带来本世代药理学类别中最广泛的心血管代谢获益，其获益已在肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、心血管及肾脏结局、射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）以及代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic-dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）中得到证实。相当一部分心血管获益与体重无关。关键试验证据现已成熟，并扩展至替尔泊肽（tirzepatide）的专项心血管结局项目。然而，管理长期心血管与代谢获益的临床及系统层面流程，在很大程度上超出了这些试验所测量的疗效范围。在非糖尿病肥胖患者中，12个月时的真实世界持续用药率约为三分之一。停药主要由成本而非治疗失败驱动。突然停药后数月内，体重及心血管代谢获益会恢复至基线水平。周期性用药已成为成人停药后重新开始治疗的常见真实世界模式。本研究提出一个生命周期框架，将证据沿患者从起始、滴定、治疗中轨迹、不良事件谱、持续性、停药到重新开始用药的路径进行组织。替尔泊肽作为分析重心；选择性GLP-1受体激动剂（selective GLP-1 receptor agonist）文献作为成熟的比较对象。本研究提出了七个分析立场，并命名了该领域所需的五项具体试验设计，其中四项仍未得到解决。未来的工作在于使试验、处方路径和准入系统与该类药物慢性药物治疗的现实相匹配。

1 引言

肠促胰素药物治疗已从2型糖尿病的降糖策略扩展为一个被证实在肥胖、动脉粥样硬化性心血管疾病、射血分数保留的心力衰竭、慢性肾脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中均有获益的药物类别。双重的GIP/GLP-1受体激动剂替尔泊肽进一步提高了疗效上限：通过每周一次注射即可达到接近减重代谢手术下限范围的体重减轻，尽管手术的绝对体重降低仍然更大。大多数当代综述沿着疗效轴线描述该领域；这种框架虽然准确但不全面。它忽略了试验参与者在数月的监督剂量递增、胃肠道效应适应及持续注射期间所获得的获益，是否能在常规实践中启动治疗的人群中重现。对于大多数患者而言，答案是否定的。第一年停药是最常见的结局。减掉的体重大部分会反弹，心血管代谢指标也会向基线漂移。在实践中，试验轨迹属于那些能够耐受滴定、负担得起药物费用、获得稳定供应并在慢性适应症但治疗方案感觉有限的情况下继续治疗的少数人群。本综述围绕这一差距展开。长期获益的决定因素在很大程度上位于试验终点定义的疗效范围之外。起始、滴定、治疗中持久性、不良事件、持续性、停药以及停药后发生的情况，描述了获益得以累积、维持或丧失的生命周期。这一生命周期的形态以及临床决策保留或放弃累积获益的关键点，尚未被整合成一个临床医生、试验设计者和政策制定者可共同使用的框架。替尔泊肽成为分析重心有两个原因：它代表了该类药物的当前疗效上限，并且其生命周期仍在定义之中，替尔泊肽在2型糖尿病中的心血管结局试验SURPASS-CVOT已于2025年报告，而肥胖发病率-死亡率试验已启动但尚未报告。选择性GLP-1受体激动剂提供了比较文献和成熟的证据基础。在双重激动剂数据不成熟或缺如之处，本综述将选择性GLP-1受体激动剂文献视为领先指标。本综述涵盖患有心血管代谢适应症的成年人。儿科和青少年人群、妊娠期和哺乳期以及减重术后情况被认为是证据基础过于薄弱而无法在此综合的空白领域。心血管代谢医学此前曾经历过罗格列酮、莫格他唑和托塞曲匹的情况；肠促胰素类药物也已解决了其自身监管驱动的问题：啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤、胰腺炎、胆囊疾病、非动脉炎性前部缺血性视神经病变以及最近的自杀倾向。每一个都遵循了熟悉的模式：监管警示、流行病学审查以及部分或完全化解。本文采取的立场既非辩护也非怀疑：疗效数据是真实的，并且在继续治疗者中是持久的；生命周期问题也是真实的，并且随着疗效上限的提高而变得更加重要。组织后续各节的分析问题是：在患者预期接受治疗的多年间，是什么决定了试验获益能否累积、维持或丧失。

2 肠促胰素与多受体激动剂的药理学

2.1 肠促胰素系统与选择性GLP-1受体激动作用

两种肠促胰素激素——胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽——在肠道营养物质输送后由L细胞和K细胞释放，并解释了口服葡萄糖与等量静脉葡萄糖相比产生更大胰岛素分泌反应的原因。在2型糖尿病中，肠促胰素效应显著减弱：GIP保持血浆浓度但失去了大部分促胰岛素作用，仅在血糖纠正后部分恢复，而GLP-1则保留了刺激胰岛素分泌的活性。这种差异推动了GLP-1受体在1990年代至2000年代成为药理学靶点，而GIP受体则被视为生理学而非治疗学的问题。选择性GLP-1R激动作用的临床效应已得到充分表征：增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的不适当释放；通过下丘脑和脑干信号减少食物摄入和产生饱腹感；减缓胃和小肠蠕动，有助于餐后血糖平稳、食欲减退以及该类药物的多数胃肠道不良事件特征。通过分子工程（包括脂肪酸酰化和白蛋白结合）实现了每周给药，将血浆半衰期延长至约一周。该受体对体内脱敏的相对抵抗性支持在这种给药方案下的持续药效学效应，而非导致治疗反应的快速耐受。心血管和肾脏获益超出了仅凭体重和血糖改善所能预测的范围——抗炎作用、血压降低、内脏脂肪减少和直接的肾脏血流动力学作用均有所贡献——其中体重介导和体重独立成分的比例存在争议，并在下文的心血管获益机制讨论中进行裁决。

2.2 GIPR药理学问题

替尔泊肽以不对称的药理学方式作用于两种肠促胰素受体。它在治疗剂量下对GIP受体的占据程度大约是GLP-1受体的五倍，并且在GLP-1受体上表现出偏向性信号传导，倾向于环磷酸腺苷生成而非β-抑制蛋白招募，同时受体内部化减少。冷冻电镜证实了双受体结合的几何结构。伴随替尔泊肽开发的讨论常常被框定为GIPR激动作用与拮抗作用之间的二元选择。这种框架部分源于分类错误：临床上相关的问题是特定组织上的受体结合是否产生持续信号传导还是脱敏，而答案因三种组织区室而异。在胰腺β细胞中，激动作用是急性的并与GLP-1R协同；GIPR结合以人类胰岛研究证实的方式放大葡萄糖依赖性胰岛素分泌，这是观察到替尔泊肽完整胰岛素反应所必需的。在中枢神经系统饱腹回路中，激动作用是持续的，脱敏似乎较慢或被区室化。脂肪细胞的暴露是慢性的，而慢性激动作用会产生功能上类似于拮抗作用的脱敏；外周GIPR介导的机制（例如通过无效钙循环的能量消耗）似乎在此状态下运作。Maridebart cafraglutide项目从另一个方向说明了同一点：一种将GIPR拮抗作用与GLP-1R激动作用结合的双特异性分子，在早期评估中产生了有临床意义的体重减轻。最清晰的推论并非GIPR拮抗作用本身具有独立疗效，而是因为两种途径都减少了脂肪细胞中有效的GIPR信号传导，同时保留了β细胞和中枢神经系统饱腹回路中GLP-1R介导的效应，因此可以从GIPR剂量-反应曲线的任一方向达到相似的终点。激动-拮抗之争已经超越了分类答案的阶段；操作性药理学应按组织和时间尺度指定，而非按受体。

2.3 多受体激动作用与差异化疗效的基础

双重激动作用的结构和信号基础解释了替尔泊肽与选择性GLP-1R激动剂之间部分而非全部的临床疗效差异。冷冻电镜数据确定了一个单一肽能以适当的构象选择性结合两种受体，而下一代多受体药物将该原理扩展到胰高血糖素受体，增加了能量消耗组分。替尔泊肽的半衰期约为5天，支持每周给药，其胃排空效应在治疗的前2至12周内产生快速耐受。这些特征直接影响下文讨论的滴定窗口、围手术期处理残留胃内容物以及伴随口服药物的处理。为什么替尔泊肽在头对头比较中比司美格鲁肽产生更大的体重减轻，有两种解释，但两者单独都不足以说明问题。第一种援引剂量等效性：SURMOUNT-5比较了最大耐受剂量的替尔泊肽与获批用于肥胖的最大剂量司美格鲁肽，而STEP UP随后确定7.2mg司美格鲁肽缩小但未消除这一差异。第二种援引机制：GIPR激动作用以体重减轻本身无法完全解释的方式促进胰岛素敏感性和心血管代谢生物标志物的变化，这似乎是任何剂量的GLP-1R单药治疗都无法完全复制的。最站得住脚的解读是，这种差异部分是剂量驱动的，部分是机制驱动的，其相对贡献在不同人群中有所不同。在非糖尿病肥胖中，剂量等效可能占较大份额。在2型糖尿病中，GIPR在β细胞上的结合发挥了GLP-1R激动作用在任何剂量下都无法替代的机制性工作，因此机制驱动部分更大。两种药物在SURMOUNT-5中的耐受性大致相似，但在STEP UP中，司美格鲁肽7.2mg的耐受性低于2.4mg。

3 跨心血管代谢表型的患者选择

3.1 2型糖尿病

SURPASS系列试验确立了替尔泊肽优于安慰剂、滴定后的德谷胰岛素、滴定后的甘精胰岛素以及与司美格鲁肽的头对头比较。在较高的替尔泊肽剂量下，平均HbA1c降低1.7至2.6个百分点，体重降低5.4至11.7公斤，心血管安全性在合并裁决分析中达到了常规阈值。针对选择性GLP-1受体激动剂，其在2型糖尿病中的心血管和肾脏证据已经成熟。LEADER、SUSTAIN-6、REWIND和AMPLITUDE-O分别在已确诊心血管疾病和较低风险的一级预防中降低了主要不良心血管事件。FLOW在伴有慢性肾脏病的2型糖尿病中将复合肾脏终点降低了24%，将心血管死亡降低了29%，而SOUL将心血管获益扩展到了口服司美格鲁肽。合并整个类别，MACE降低约12%至14%，肾脏复合终点降低约17%至21%。不同药物之间的差异反映了药代动力学和信号传导差异，但尚未在该类别内得到正式裁决。

3.2 伴或不伴2型糖尿病的肥胖

SURMOUNT-1显示替尔泊肽15mg在72周时体重减轻约21%，并在3年时持续，同时新发2型糖尿病的发生率显著降低。司美格鲁肽2.4mg在STEP-1中的相应数值在68周时约为15%，而SURMOUNT-5在头对头比较中确认了替尔泊肽的优越性。历史锚点是利拉鲁肽的SCALE Obesity试验。在两个项目中都存在糖尿病状态修饰因子：替尔泊肽在SURMOUNT-2中的体重减轻比SURMOUNT-1低约6个百分点；STEP-2与STEP-1之间的类比比较也产生了类似的衰减。机制尚不完全清楚，但该效应的可重复性应在对同时患有肥胖和2型糖尿病的成人启动这些药物时降低预期。

3.3 超出糖尿病和肥胖的心血管代谢表型

在肥胖相关的HFpEF中，STEP-HFpEF项目确立了司美格鲁肽能改善症状、功能和生活质量，而SUMMIT证明替尔泊肽降低了心血管死亡或心力衰竭恶化事件的复合终点，次要分析显示收缩压、估计血容量、C反应蛋白和肌钙蛋白T降低，表明存在超出体重减轻的结构性心肾获益。SELECT在既往有心血管疾病的非糖尿病肥胖中确定了跨越HFpEF和HFrEF的获益。伴有肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停是一个可治疗的靶点。SURMOUNT-OSA在52周时产生了有临床意义的呼吸暂停-低通气指数降低，中介分析表明存在超出体重减轻的OSA特异性心血管代谢改善贡献。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中，SYNERGY-NASH一项2期试验确立了替尔泊肽在52周时对组织学缓解和纤维化的效果。ESSENCE项目的3期中期分析报告了司美格鲁肽2.4mg的积极结果，基于此，美国食品药品监督管理局于2025年8月批准了司美格鲁肽2.4mg用于伴有F2至F3纤维化的非肝硬化MASH成人患者的加速审批。肾脏结局是非血糖领域中最具定量确定性的领域之一。FLOW仍是司美格鲁肽在伴有慢性肾脏病的2型糖尿病中的决定性肾脏结局试验，而SELECT的肾脏分析将肾脏结局获益扩展到了伴有心血管疾病的非糖尿病肥胖。SOUL在高风险2型糖尿病中确认了心血管获益，但未在其确证性主要肾脏疾病终点上显示出统计学显著降低。FLOW的SGLT2抑制剂亚组分析表明，在接受基线SGLT2抑制剂治疗的患者中，肾脏获益得以保留。

3.4 相对于SGLT2抑制剂和代谢手术的定位

该类药物结构已围绕两大支柱稳定下来。SGLT2抑制剂主要通过血流动力学和利钠机制提供肾脏和心血管获益，对体重影响适中。肠促胰素和多受体激动剂对体重产生实质性影响，并在上述心血管代谢表型中产生获益。这两类药物可以联合使用，疗效得以保留，且在多个终点上具有叠加获益，当前指南越来越多地推荐在有多种适应症的患者中使用联合治疗。代谢手术在随机数据中保留了显著的体重减轻优势，具有相似的血糖结局，并可能通过不依赖体重减轻的机制在心力衰竭预防方面具有优势。SURMOUNT和SURMOUNT-OSA的结果已将每周一次注射置于先前仅为减重代谢手术专属的疗效范围内。当代药物缩小但并未弥合这一差距。序贯治疗问题（先药物治疗还是先手术、两种方式间的转换、任一方式后体重反弹的管理）是该领域尚未回答的最具临床意义的问题之一。

4 起始、滴定与耐受性权衡

4.1 剂量递增与胃肠道负担

胃肠道不良事件谱既是剂量依赖性的，也是滴定依赖性的。恶心、呕吐、腹泻和便秘集中在治疗的前16-20周，并随着胃排空快速耐受的发展而显著减轻。来自SURMOUNT-1至SURMOUNT-4的汇总分析显示，根据剂量和人群，约28%至73%的替尔泊肽治疗参与者报告了胃肠道事件。该项目的介导分析除了比率问题外还提供了信息：恶心、呕吐和腹泻共同解释了约3%的总体重减轻，这反驳了体重减轻主要是胃肠道不耐受副产品的论点。头对头试验报告，在最大剂量下替尔泊肽的胃肠道事件发生率略高于司美格鲁肽，这在滴定期间和15mg剂量时最为明显。使原本不耐受的患者保持在通往维持剂量路径上的策略包括：延长4周的剂量间隔、少食慢食以及短期止吐治疗。滴定计划本身决定了患者是否能坚持治疗足够长的时间以获得获益。试验定义的方案每4周递增一次，在第16至20周达到维持剂量。减慢进度是对耐受性问题的一种合理回应，但这会延长患者为尚未达到其效果的疗法付费的时期。

4.2 真实世界滴定未达到试验方案

关键试验的滴定方案并不是患者在常规护理中接受的方案。一项英国初级保健队列研究发现，只有58%的皮下/口服司美格鲁肽起始者达到了推荐的维持剂量，21%的人在第二次处方时仍停留在起始剂量。其机制是多方面的：处方医生的谨慎、患者要求、供应中断以及缺乏随访。成本和保险相关问题是被记录的最强的治疗停药障碍，并很可能导致了不完全滴定。患者通常因为保险阶梯治疗要求、计划只覆盖低剂量笔或者患者无法承担加量的自付费用而停留在较低剂量。在治疗第一年仍在使用起始剂量的患者很少是出于药理学原因；是系统未能完成滴定。后果是严重的。真实世界体重减轻平均为8%至9%，而STEP-1和SURMOUNT-1中分别为约15%和21%。大部分衰减可由早期停药和未能达到维持剂量来解释。多学科肥胖诊所队列积极管理滴定和处理成本，其体重减轻更接近3期数据，这表明实施差距可以通过结构性而非药理学干预来解决。

4.3 无应答者表型

一个有临床意义的少数群体尽管达到了维持剂量并持续治疗6个月或更长时间，但仍未能实现5%的体重减轻。在非糖尿病肥胖中，这一比例始终在10%-15%范围内，在同时患有2型糖尿病的成人中更高。关于何时升级、转换或停药的决策，均无高质量证据支持。早期反应是可用的最强预测因子，尽管后期反应表型正在被描述。这一后期反应信号反对严格的早期停药规则，有待前瞻性验证。早期反应是否应被用作结构化的停药规则，是一个因临床和准入原因而悬而未决的问题。在16周时无5%体重减轻即停药可能为时过早，可能是成本驱动的，或者正是生命周期框架所推荐的，而文献尚未在这三者之间做出裁决。转换是最常见的应对措施，主要由司美格鲁肽转换为替尔泊肽主导。该转换的药理学前提尚未在司美格鲁肽治疗失败的患者中得到正式检验；从试验得出的替尔泊肽优越性是在药物初治人群中确立的。主流的转换实践是从药物初治人群外推至试验文献尚未涉及的患者表型。

5 治疗中轨迹与获益持久性

5.1 体重与血糖轨迹

肠促胰素治疗下的体重减轻遵循一个特征性轨迹：与滴定同步的陡峭初始阶段，从大约第9个月开始减慢，并在第12至18个月之间进入平台期。平台期体重取决于药物、剂量和适应症。STEP-5、SELECT的208周延长期和SURMOUNT-1的3年延长期确立了持续治疗下的持久性。2型糖尿病的血糖轨迹类似：HbA1c降低迅速，并通过SURPASS和SUSTAIN项目得以维持。在无糖尿病的人群中，血糖效应表现为延迟或预防新发2型糖尿病。疾病预防仅在治疗持续期间存在。

5.2 心血管与肾脏轨迹

心血管和肾脏轨迹都是依赖于累积时间的。在2型糖尿病中的关键心血管结局试验显示了12%-27%的MACE降低；SELECT在无糖尿病的肥胖中显示了20%的MACE降低。曲线通常在1年后分离，并至少在3年内持续发散；超过5年的获益是否会扩大尚不清楚。FLOW在伴有慢性肾脏病的2型糖尿病中显示了24%的复合肾脏结局降低和29%的心血管死亡降低，肾脏曲线在1年内即与安慰剂分离。SELECT的肾脏亚研究将肾脏获益扩展到了伴有心血管疾病的非糖尿病肥胖。获益与治疗时间成正比；试验中观察到的轨迹取决于持续暴露。

5.3 肝脏、OSA和HFpEF轨迹

SYNERGY-NASH在52周时证明了替尔泊肽对MASH组织学缓解和纤维化的效果。ESSENCE项目的中期数据支持了司美格鲁肽的加速批准。对于任一药物，超过1年的轨迹尚未确定。伴有肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停的数据期限较短。对于HFpEF，STEP-HFpEF项目和SUMMIT确立了症状、功能和临床事件的改善。在所有三个适应症中，轨迹问题在于获益是否能持续超过1至2年。

5.4 反应持久性与平台期问题

体重减轻为何会达到平台期？食欲抑制效应与生理适应性防御体重的机制相平衡，从而在一个较低的体重上建立一个新的平衡，只要药物持续使用就得以维持。治疗阶段是一个稳态，而非持续下降。期望在第18个月后体重继续下降的临床医生和患者常常感到失望，但这种失望并非失败的迹象。在平台期该做什么（增加剂量、更换药物或维持现有治疗）是试验文献尚未解决的最具临床意义的问题之一。

5.5 心血管获益机制问题

上述心血管和肾脏轨迹讨论确立了治疗期间MACE的变化。这种降低是如何产生的，有两种回答方式。相当一部分心血管获益是不依赖体重的，现有证据支持这一立场，而非获益主要源于体重减轻的观点。三条证据线汇聚于此。首先，早期心血管结局试验显示了适度体重减轻与MACE降低之间的不匹配。其次，介导分析支持仅有部分MACE获益是由传统危险因素或肥胖度变化介导的。第三，组织分布研究确定了一个合理的机制。SELECT在非糖尿病肥胖人群中为实质性的体重独立心血管获益提供了最强有力的可用证据。临床意义在于，即使在预期体重减轻有限的情况下，心血管结局数据也应推动对有心血管风险患者的处方决策。将对最高效药物中机制和体重相对贡献做出裁决的证据，有待替尔泊肽专项心血管证据基础的完成。

6 身体成分、营养与代谢-功能问题

6.1 全类别的身体成分发现

身体成分数据现在刻画了典型的损失模式。在SURMOUNT-1的DXA子研究中，替尔泊肽减掉的体重中约75%是脂肪量，约25%是瘦体重，该比例在性别、年龄和体重减轻三分位数中保持稳定。SURPASS-3的MRI子研究得出了类似结论。合并的GLP-1受体激动剂文献趋同于同一模式。因此，将肠促胰素治疗导致肌肉减少性肥胖的框架被夸大了。在平均试验人群成人中，DXA和MRI模式与适应性重塑一致。老年人、已有肌肉减少症的成人和基线肌肉储备有限的成人可能不遵循此模式。

6.2 功能性终点缺口

目前关于瘦体重的安心感依赖于DXA质量比例和MRI肌肉成分分析。在持续的肠促胰素治疗下，瘦体重变化的长期功能影响仍是一个活跃的研究领域。能够检测易感亚组中肌肉减少性损害的功能性结局在关键试验文献中基本缺失。这并非过早采用肌肉减少性肥胖框架的理由，而是指定未来试验应捕获的功能性终点的理由，特别是在有功能性衰退结构性风险的成人中。

6.3 值得特定处方的亚群

五个群体使代谢-功能问题最具临床意义：65岁及以上的成人；起始时即有肌肉减少症者；由Fried表型或等同标准确定的衰弱风险者；计划进行未来手术者；以及并发消耗性疾病者。临床含义是分层处方。在这些人群中，在积极减重期间补充蛋白质和进行结构化抗阻训练是合理的治疗附加措施。这些均未在包含肠促胰素受体激动剂治疗的试验中得到正式检验。

6.4 肌肉生长抑制素和激活素通路联合项目

药理学应对措施是靶向肌肉生长抑制素和激活素通路的研发中药物，在临床前和早期研究中与肠促胰素治疗相结合，以测试在减重过程中是否可以保留或增强瘦体重。这些组合仍处于研发阶段，其对有临床意义的终点（如力量、步速和跌倒风险）的功能价值尚未得到证实。联合治疗因此是一个分层机会，而非绝对的辅助手段。

6.5 代谢-功能问题的重新框架

补充的真实世界证据表明，坚持地中海饮食模式与独立于体重变化的更大内脏脂肪指数降低和胰岛素敏感性改善相关，并且超出BMI的肥胖指数捕捉到了BMI单独无法反映的代谢质量转变。内脏脂肪减少和肌肉质量改善表明，代谢-功能问题最有用地被重新框架为一个体脂分布问题。心血管代谢获益来自于代谢质量的转变，而非仅仅是总质量的减少。综合立场：在平均成人中，瘦体重损失在很大程度上是适应性的，且与总体重减轻成比例。上述特定亚群需要蛋白质和抗阻运动处方，而在瘦体重风险为结构性的情况下，可考虑肌肉生长抑制素通路联合治疗。优先事项是在未来试验中指定功能性终点，尤其是在老年人和衰弱风险患者中。

7 不良事件谱与新兴信号

7.1 胃肠道事件

胃肠道概况是最常报告的安全性关注点，上文已在滴定和耐受性讨论中进行了阐述。事件大多为轻至中度，主要在剂量递增期间发生，并随时间推移而减弱。因胃肠道不良事件导致的治疗停药在SURMOUNT替尔泊肽组中约为1%至8%。

7.2 肝胆事件

胆囊和胆道疾病的发生率在GLP-1受体激动剂组高于安慰剂或活性比较剂组。一项系统评价估计复合胆囊和胆道疾病终点的相对风险为1.37，在较高剂量、较长持续时间以及体重减轻适应症中风险更高。机制结合了胆囊排空延迟引起的胆汁淤积和任何原因引起的快速体重减轻所伴随的胆石症。临床意义是进行剂量和适应症依赖性的咨询，并在治疗第一年对右上腹或上腹部症状保持较低的诊断门槛。

7.3 胰腺事件

来自早期艾塞那肽开发的胰腺炎信号在随后的裁决试验数据中未得到确认。裁决的随机试验数据显示急性胰腺炎无显著超额风险。一些大型真实世界观察性来源显示出一个可能反映残余混杂或诊断偏倚的微弱信号。胰腺癌信号未被复制。历史说明了更广泛的模式：监管警示、流行病学裁决以及部分或完全化解。

7.4 甲状腺信号

在利拉鲁肽临床前开发期间发现的啮齿动物甲状腺C细胞肿瘤信号仍然是美国黑框警告的基础。二十年来的人类经验未能在人群水平上复制这一发现。一项多数据库队列研究报告称，与SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂或磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂暴露与甲状腺肿瘤风险增加无关。癌症荟萃分析也得出了相同结论。黑框警告应被解读为一个残留的物种间转化关注点；个人或家族史中的甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病2型仍然是正式的标签禁忌症。

7.5 非动脉炎性前部缺血性视神经病变信号

本十年第一个主要的新兴信号是司美格鲁肽与非动脉炎性前部缺血性视神经病变的关联。随后的复制研究产生了异质性的图景。所有研究的绝对风险都很低。临床意义是在初次咨询时提及该关联，将急性单眼视力丧失视为停药和紧急转诊的指征，并认识到该信号是真实存在的但足够小，不应改变对心血管和代谢适应症强烈的患者的处方决策。

7.6 神经精神信号：药物警戒与证据

欧洲药品管理局在2023年提出了GLP-1受体激动剂治疗期间自杀意念和自伤行为的信号。随后的流行病学证据并未支持这一信号。当前的流行病学证据不支持人群水平的自杀意念或自伤行为增加，但继续进行药物警戒仍然是适当的。对抑郁症和自杀意念的常规临床筛查仍然是适当的，既因为目标人群中的患病率高，也因为药物警戒可能最终识别出存在真实关联的特定亚群。该信号在流行病学裁决基本化解之后仍在临床和公共讨论中持续存在，这本身就是该类药物安全性景观的一个特征。