《Frontiers in Nutrition》：Dose–response relationship between tea consumption and mortality, cardiovascular, cerebrovascular, and renal outcomes in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a prospective cohort study
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背景： 茶是一种被广泛消费的植物来源饮品，具有潜在的代谢和血管效应，但其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的预后剂量-反应关系仍不明确。
方法： 研究人员分析了360,548名英国生物银行（UK Biobank）参与者，包括169,241名MASLD
背景： 茶是一种被广泛消费的植物来源饮品，具有潜在的代谢和血管效应，但其在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的预后剂量-反应关系仍不明确。
方法： 研究人员分析了360,548名英国生物银行（UK Biobank）参与者，包括169,241名MASLD患者、146,559名无脂肪性肝病（SLD）者以及44,748名MASLD合并酒精摄入增加（MetALD）者。肝脂肪变性采用脂肪肝指数（FLI）≥60定义。饮茶量分为不饮茶、1–2杯/天、3–4杯/天、5–6杯/天和≥7杯/天。研究结局包括全因死亡、心血管疾病、脑血管疾病和慢性肾脏病。研究人员采用Cox回归、限制性立方样条（RCS）分析、逆概率治疗加权（IPTW）、亚组分析和多项敏感性分析。无SLD和MetALD队列作为对照分析。
结果： 在MASLD参与者中，随访期间发生16,611例死亡、18,004例心血管疾病事件、7,106例脑血管疾病事件和9,132例慢性肾脏病事件。饮茶量与MASLD中的死亡和心脏代谢结局呈可重复的非线性关联。RCS推导的各结局最低风险点（nadir）范围为1.6至2.5杯/天。在完全调整模型中，1–2杯/天的饮茶量与较低的全因死亡风险（HR：0.85，95% CI：0.81–0.90；p < 0.001）和较低的脑血管疾病风险（HR：0.83，95% CI：0.77–0.90；p < 0.001）相关，而≥7杯/天类别与心血管疾病风险增加相关（HR：1.09，95% CI：1.02–1.15；p = 0.006）。
结论： 饮茶量与MASLD中的死亡和主要心脏代谢结局呈一致的J形关联，最低估计风险出现在低至中等摄入量范围内。这些发现支持在MASLD中对饮茶量进行剂量意识解读。
论文解读文章
一、研究背景与问题
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是当前对存在心脏代谢危险因素背景下发生肝脂肪变性的术语。当代指南强调，MASLD不仅与肝脏相关结局有关，还与心血管疾病、慢性肾脏病和过早死亡相关。由于许多患者主要通过生活方式干预和心脏代谢危险因素管理进行治疗，生活方式暴露仍然是重要的临床优先事项。
茶是全球消费最广泛的饮品之一，在习惯性饮食和植物药理学之间占据独特位置。绿茶富含儿茶素，特别是表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG），而红茶含有氧化过程中产生的茶黄素和茶红素；两种茶均含有咖啡因、可可碱和L-茶氨酸。茶含有多种与抗氧化、抗炎、内皮功能和脂质调节作用相关的生物活性化合物。
然而，关于茶的临床和流行病学证据仍难以转化为剂量建议。一般人群研究的荟萃分析提示饮茶与较低的心血管和全因死亡风险相关，最近的剂量-反应综合分析报告称全因死亡的最大降低出现在约1.5–2.0杯/天。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的试验和荟萃分析也提示绿茶或儿茶素对肝酶和脂肪沉积的有益作用。然而，既往NAFLD/MASLD研究主要考察疾病患病率或短期肝脏结局，而非饮茶量与长期临床结局之间的非线性关联。因此，当代MASLD人群中习惯性饮茶量的预后剂量-反应关系仍不确定。
剂量-反应曲线的形状对于一种将潜在有益的多酚与咖啡因和其他甲基黄嘌呤相结合的植物来源饮品尤为重要。咖啡因主要通过腺苷受体拮抗作用发挥作用，可能增加儿茶酚胺能活性。其含量因茶类型和冲泡方式而异，冲泡茶每份约含14–61 mg咖啡因。因此，茶成分的平衡可能在不同摄入水平间存在差异，支持使用非线性而非仅线性模型进行评估。
二、研究设计与方法
研究人员利用英国生物银行（UK Biobank）2006至2010年间收集的基线评估数据开展了一项前瞻性队列分析。UK Biobank从英国各地评估中心招募了约50万名40–69岁成年人，并将基线问卷、体格检查和实验室数据与国家死亡和住院记录相链接。最终分析队列包含360,548名参与者，分为三个互斥亚队列：无脂肪性肝病（SLD）（n = 146,559）、MASLD（n = 169,241）和MetALD（n = 44,748）。
肝脂肪变性采用脂肪肝指数（FLI）评估，FLI≥60用于定义肝脂肪变性。MASLD按照2023年多学会共识命名法定义为存在至少一项心脏代谢危险因素情况下的肝脂肪变性。每日饮茶量通过UK Biobank字段1,488自我报告。研究结局通过预定义的ICD-10编码分组从链接的医院和登记记录中识别。
研究采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），设置了四个嵌套模型。非线性剂量-反应关系采用限制性立方样条（RCS）模型评估，曲线以0杯/天为锚点。为处理测量混杂，应用了逆概率治疗加权（IPTW）。此外还进行了预定义的亚组分析、二次Cox模型、Poisson发病率模型、Weibull加速失效时间模型、距离最低点Cox模型、竞争风险模型、2年界标分析以及比例风险假设评估等多种敏感性分析。
三、研究结果
3.1 队列与基线特征
最终队列包括360,548名参与者，其中169,241名符合MASLD标准。在MASLD队列中，平均年龄为56.2±8.0岁，57.9%为男性，平均BMI为29.6±4.3 kg/m2。糖尿病、高血压和血脂异常患病率分别为13.1%、47.3%和31.5%。饮茶量较高的参与者更可能是男性，而整体代谢和实验室特征在各类别间相似。
3.2 MASLD队列中的分类关联
在完全调整模型中，中等饮茶量类别显示较低风险，而≥7杯/天类别的保护性关联减弱。全因死亡方面，与不饮茶相比，1–2杯/天的HR为0.85（95% CI：0.81–0.90），3–4杯/天为0.87，5–6杯/天为0.86，≥7杯/天为1.00。心血管疾病方面，≥7杯/天类别与较高的估计风险相关（HR：1.09，95% CI：1.02–1.15）。脑血管疾病在中等摄入类别中显示较低风险。慢性肾脏病方面，1–2杯/天仍具有统计学显著性（HR：0.92，95% CI：0.86–0.99）。
3.3 剂量-反应与J曲线拐点
RCS分析显示，在MASLD队列中，全因死亡的最低风险点为2.5杯/天，心血管疾病为2.1杯/天，脑血管疾病为2.2杯/天，慢性肾脏病为1.6杯/天。各队列和结局的最低风险点估计值通常集中在约2杯/天附近。
3.4 生存曲线与亚组分析
Kaplan–Meier和累积发生率曲线显示各饮茶量类别在随访期间存在分离。1–2、3–4和5–6杯/天组的事件率通常低于不饮茶组，而≥7杯/天组与参考类别的分离程度较小。探索性亚组分析在性别、年龄、BMI、糖尿病、高血压和血脂异常分层中显示大致相似的关联方向。
3.5 IPTW后分析
IPTW减少了各饮茶量类别间的基线不平衡，MASLD队列中加权后标准化均数差（SMD）≤0.022。IPTW加权Cox分析显示与主要分析大致相似的模式。≥7杯/天类别的心血管估计值在加权后减弱且不再具有统计学显著性（HR：1.06，95% CI：0.96–1.16）。
3.6 多方法与敏感性分析
二次Cox模型支持死亡和血管结局的非线性关联。距离最低点Cox模型显示，与最低风险点的绝对偏差每增加1杯/天，全因死亡HR为1.026，心血管疾病为1.019，脑血管疾病为1.023，慢性肾脏病为1.021。Fine–Gray竞争风险分析、2年界标分析和Schoenfeld残差检验均显示与主要分析一致的结果。
四、讨论与结论
研究人员指出，茶源性植物化学物质可能影响与MASLD相关的多个通路，包括氧化应激、血管功能障碍、炎症和脂质代谢。然而，这些数据并不能确定观察到的关联归因于特定茶成分，也不能确定较高饮茶量会导致获益或伤害。咖啡因和茶成分在本研究中未测量，高剂量EGCG制剂与易感个体的肝毒性相关，但来自浓缩补充剂的证据不能直接外推至习惯性饮茶。
队列比较是描述性的，并非旨在建立MASLD特异性生物学易感性。≥7杯/天类别在主要调整分析中与较高的心血管估计风险相关，但该估计值在IPTW后减弱且不再具有统计学显著性。
研究的主要优势包括大型前瞻性队列、硬临床终点、非线性评估、互补分析方法以及在当代SLD框架内纳入对照队列。局限性包括饮茶量为基线自我报告且缺乏茶亚型、冲泡特征和纵向变化信息；残余混杂可能仍然存在；MASLD通过验证的人群规模算法而非影像或活检识别；UK Biobank参与者可能比源人群更健康且种族多样性有限。
研究结论： 饮茶量与MASLD中的死亡和主要心脏代谢结局呈一致的非线性关联，最低估计风险出现在低至中等摄入量范围内。确切的最低风险点因结局而异，≥7杯/天时观察到的心血管较高估计值在IPTW后不再具有统计学显著性。这些观察性发现并未确定最佳摄入量或因果获益。
