唐氏综合征患儿先后发生急性髓系白血病与急性淋巴细胞白血病的罕见病例报告——一种始终存在的癌症易感综合征

《Frontiers in Oncology》：A cancer-predisposing syndrome is always there: a sequential occurrence of acute lymphoblastic leukemia after acute myeloid leukemia in a child with down syndrome

　　

摘要 引言： 唐氏综合征（Down syndrome, DS）是最常见的癌症易感综合征（cancer predisposing syndrome, CPS），与儿童血液系统恶性肿瘤风险显著升高密切相关，特别是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）和急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）。尽管DS儿童中AML和ALL的发生率均高于普通儿科人群，但在同一患者中先后发生这两种恶性肿瘤的情况极为罕见。 结果： 本文报告一例DS患儿的病例，该患儿最初发生AML，随后在髓系白血病缓解期发生ALL。 讨论： 本病例凸显了DS患者中先后发生AML和ALL的罕见性，并支持这些白血病代表生物学上不同疾病的假说。三体21（Trisomy 21）通过造血作用的深刻改变和基因失调，在易感髓系和淋巴系白血病发生中发挥核心作用。

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1. 研究背景

唐氏综合征（Down syndrome, DS）由21号染色体全部或部分三体引起，是最常见的染色体疾病，发生率约为每1000例活产儿中1例。由于获得第三条21号染色体所伴随的遗传、细胞和分子机制，DS儿童极易发生血液系统恶性肿瘤，其发生急性白血病的风险比普通儿科人群高10至20倍。相反，DS个体中实体瘤的频率则显著降低。

值得注意的是，DS患者在5岁前发生急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）的风险增加150倍。DS儿童常被诊断为急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia, AMKL），这是AML的一种罕见亚型，根据法美英（French-American-British, FAB）分类系统归为M7型。DS相关的髓系白血病（myeloid leukemia associated with DS, ML-DS）是由一系列致病事件导致显性白血病的结果。21号染色体的获得已扰乱子宫内造血作用，导致红系占优势以及B祖细胞显著丢失。这种环境促进了驱动突变（如GATA1基因突变）的获得，该基因对红系和巨核细胞的生长与成熟至关重要。这些改变可能导致短暂异常骨髓增生（transient abnormal myelopoiesis, TAM），这是一种以超过10%髓系原始细胞为特征的白血病前状态，通常无需化疗即可自发消退。然而，10%至20%患有TAM的新生儿最终会因获得转录调节因子和信号通路（包括黏连蛋白复合物基因、JAK家族激酶和表观遗传调节因子）中的继发性突变而发展为ML-DS。最近的研究表明，黏连蛋白和PRC2功能不足汇聚于PRC2功能障碍，同时发挥不同的表观遗传效应，并与三体21和GATA1s协同重塑表观遗传景观，从而推动从前白血病状态向显性白血病的进展。

此外，DS儿童发生急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）的风险增加20倍，几乎均为B细胞表型。约50%的患者过表达CRLF2，20%存在JAK2突变。

尽管DS儿童中AML和ALL各自的频率相当高，但在同一患者中先后发生这两种情况极为罕见。因此，研究人员报告了一例DS患儿的病例，该患儿在首次恶性肿瘤完全缓解后，先发生AML，4年后又发生ALL。值得注意的是，该患者在出生时未出现任何短暂异常骨髓增生。

2. 存在的问题与研究必要性

虽然DS儿童中AML和ALL各自的发生率已被充分认识，但关于两者在同一患者中序贯发生的报道极少，其发生频率、临床特征、生物学机制以及最佳治疗策略尚不明确。已有文献中仅有少数类似病例描述。Tomizawa等人报告了一个包含四名DS患者的病例系列，这些患者首先发生AML，随后发生ALL，他们估计DS儿童经历两种恶性肿瘤的频率约为0.9%。Murphy等人进行了一项儿童肿瘤学组（Children's Oncology Group, COG）回顾性审查，发现五名DS患者在AML之后出现ALL，并计算出ALL发生在AML之后的频率为0.58%。因此，需要更多病例报告和更大规模的队列研究来更好地定义疾病机制、治疗方案和临床结局。

3. 主要关键技术方法

本研究为单中心病例报告，研究对象为一名1岁女性DS患儿。诊断采用免疫表型分析确定白血病细胞标志物，并通过核型分析（karyotype）检测染色体异常。AML治疗遵循AML 2002/02方案，ALL治疗遵循AIEOP ALL 2009方案。分子筛查用于检测常见白血病相关基因（包括IKZF、EBF1、PAX5、ETV6、RB1-26、JAK2、CDKN2A和CRLF2）的突变状态。研究还回顾了文献中报告的类似病例，并进行比较分析。

4. 研究结果

病例描述：

一名1岁女性DS患儿被诊断为M7型AML（根据FAB分类）。免疫表型分析鉴定出原始细胞阳性表达CD45/CD33/CD7/CD41a/CD61/CD117/CD56，核型为47,XX,t(5;12)(q13;p11.2),+21c[23]/47,XX,+21c[5]。她按照AML 2002/02方案治疗并获得完全缓解（complete remission, CR）。

经过4年随访，她被诊断为B系ALL。免疫表型分析检测到原始细胞表达CD10/CD19/CD79a/DR/CD22/CD34/CD117。分子分析显示IKZF、EBF1、PAX5、ETV6、RB1-26、JAK2、CDKN2A和CRLF2均为野生型。无中枢神经系统（central nervous system, CNS）受累。根据治疗第15天骨髓原始细胞百分比，她被分配至高危（high risk, HR）组。

在巩固治疗期间，患者出现右肺动脉血栓形成，需要肝素治疗。此外，在再诱导阶段，持续性咳嗽伴中性粒细胞减少促使进行胸部CT检查，结果显示左肺有一个大的含气空洞，伴有明显的实质实变。支气管镜肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL）检测为鼻病毒和单纯疱疹病毒-1（herpes simplex virus, HSV-1）阳性。由于临床恶化，后续CT显示左肺空洞增大、纵隔移位和左侧气胸，需要放置胸腔引流管。尽管及时干预，患儿仍在重症监护室（intensive care unit, ICU）住院20天。肺部并发症解决后，她在ALL诊断后2年恢复并完成治疗。目前，她14岁，身体状况良好，AML和ALL均处于完全缓解状态。

5. 讨论与结论

该患者代表了DS中AML和ALL序贯发生的罕见病例。与其他报告病例一致，似乎AML治疗与ALL的发展之间没有关联。治疗相关性白血病是一个自1970年以来就得到充分研究的现象，最常见的恶性肿瘤被确定为AML，发生率为2%至10%。然而，该患儿不具备先前癌症或癌症治疗引起的继发性恶性肿瘤的生物学特征，并且AML和ALL之间不同的细胞遗传学因素导致了两种独立恶性肿瘤的发生，很可能由急性白血病的遗传易感性引起。因此，可能的解释与第三条21号染色体的存在有关。近期证据表明，这条额外的染色体完全负责血液学异常，并编码导致ML-DS和DS-ALL白血病发生的基因。三体21通过全基因组转录扰动（涵盖编码转录因子、促炎细胞因子和胎儿造血干细胞及基质细胞中几种microRNA的基因）来改变胎儿造血作用。此外，研究人员检测到关键的21号染色体基因（ERG、CHAF1B和DYRK1A）可能负责DS儿童中更高的ML-DS风险。

该患者顺利完成AML方案，未出现任何并发症。事实上，患有ML-DS的儿童预后非常好，由于原始细胞对化疗的超敏反应，无事件生存率可达约90%。相比之下，患有DS-ALL的儿童与非DS儿童相比，预后较差且化疗相关毒性更多，这可能与其淋巴母细胞对细胞毒药物的相对耐药性有关。相反，来自ML-DS患者的髓系原始细胞显示出对细胞毒药物更高的敏感性，有助于提高治愈率。经常报告的毒性包括心脏毒性、骨髓抑制、肺部感染和黏膜炎，正如本例中所描述的。这些患者化疗相关毒性发生率高的原因是多因素的，可能与导致某些药物（如甲氨蝶呤）毒性的药代动力学参数受损有关。此外，一些非免疫因素也可能增加感染（如肺炎和脓毒症）的风险，包括先天性心脏病、气道解剖异常、下呼吸道先天畸形和胃食管反流障碍。

结论： 患有白血病的DS儿童是一个特殊群体，需要特定的生物学研究和风险适应性治疗方案。在这些患者中，AML和ALL同时发生非常罕见，需要更大的儿科队列来更好地定义疾病机制、治疗和临床结局。此外，研究人员强调，由于晚期复发或难治性疾病的风险增高，必须为患有DS相关血液系统恶性肿瘤的儿科患者实施终身、个体化的随访方案和动态风险分层管理。