铁催化有氧条件下杂原子α-C(sp3)–H键与亲核试剂的官能团化反应研究

《Chemical Science》：Oxygen-enabled Fe-catalyzed heteroatom α-C(sp3)–H functionalization with nucleophilesOpen Access

　　

本文报道了一种铁催化的有氧转化方法，可在蓝光照射下活化N/O/S-α-C(sp3)–H键，生成半缩醛型类似物，并可与多种市售N-、O-、S-和C-亲核试剂发生捕获反应。该方法在醚、硫醚和吡咯烷底物上实现了氮杂化（azolation）、胺化（amination）、缩醛化（acetalization）、羟基化（hydroxylation）、硫醇化（thiolation）、烷基化（alkylation）和芳基化（arylation），具有高化学选择性和区域选择性。机理研究表明，该体系协同了铁催化的光诱导配体-金属电荷转移（LMCT），随后由氯自由基引发氢原子转移（HAT），再经O2捕获生成的烷基自由基，形成关键的半缩醛型中间体。值得注意的是，FeCl3发挥了三重催化作用：产生氯自由基、充当氧化还原穿梭体（redox shuttle）以及作为路易斯酸（Lewis acid）活化剂。

论文解读

一、研究背景与科学问题

脂肪族C(sp³)–H键的直接官能团化是构建复杂分子结构的重要策略，但面临严峻挑战：这些化学键具有较高的键解离能（BDE）、缺乏极性且反应位点相似，导致其固有的惰性。已有多种基于氢原子转移（HAT）的策略被开发用于C(sp<3)–H键的官能团化，通常先通过HAT活化C(sp³)–H键，再氧化为碳正离子并捕获亲核试剂。然而，这些方法往往需要化学计量级的强氧化剂，或受限于狭窄的底物适用范围。代表性的光催化体系包括：十钨酸盐催化的C(sp³)–H氮杂化（需叔丁基过氧化氢和紫外光）、铜催化的C(sp³)–H氮杂化/缩醛化/羟基化（需环境空气和紫光），以及N-Boc哌啶的α-羟基化（需K₂S₂O₈和Kessil灯）。尽管取得了上述进展，一个根本性局限依然存在：生成的杂碳正离子中间体过于短暂和活泼，难以被广泛捕获，限制了亲核试剂的范围，尤其是易被氧化的胺和硫酚类亲核试剂。因此，亟需一种操作简单、成本低廉且能在温和条件下稳定这些中间体的通用平台，以容纳多样化的亲核试剂范围。

二、研究内容与核心发现

研究人员开发了一种铁催化的有氧转化体系，在蓝光照射下活化N/O/S-α-C(sp³)–H键，生成半缩醛型类似物，并可与多种市售N-、O-、S-和C-亲核试剂发生偶联。该方法的创新之处在于：以O₂作为终端氧化剂，FeCl₃发挥三重催化作用（产生氯自由基、充当氧化还原穿梭体和路易斯酸活化剂），并展现出对多种N-、O-、S-和C-亲核试剂的优异兼容性。该方法在醚、硫醚和吡咯烷底物上实现了氮杂化、胺化、缩醛化、羟基化、硫醇化、烷基化和芳基化，具有高化学选择性和区域选择性，并成功应用于克级规模合成和复杂天然产物的后期官能团化。

三、关键技术方法

研究人员主要采用了以下关键技术方法：以FeCl₃为催化剂、O₂（空气）为终端氧化剂的光催化体系，结合不同波长的LED光源（红光λ_max=642 nm、蓝光λ_max=450 nm）进行反应条件筛选；利用紫外-可见吸收光谱（UV/Vis）分析不同底物与FeCl₃的光吸收特性以解释反应活性差异；通过自由基捕获实验（TEMPO）、动力学同位素效应（KIE）实验、同位素标记实验（D₂O）、表观量子产率测定以及开/关灯实验等手段进行机理研究；采用X射线晶体学分析确证关键产物的结构。

四、研究结果

反应条件优化（Table 1）：以四氢呋喃（THF）与苯并三唑（BT）的偶联反应为模型，研究人员发现使用20 mol% FeCl₃、空气氛围、红光LED照射12小时，可获得N¹-产物3（产率90%）和N²-产物3'（产率5%）。卤化铁盐（FeCl₂、FeBr₂）可促进反应，而非卤化铁盐（Fe(acac)₃、FeSO₄）无活性，表明卤素配体对该转化至关重要。对照实验表明，在O₂气氛下产率为85%，而在氩气气氛下产率骤降至12%；无FeCl₃或可见光时反应不进行；在65 °C黑暗条件下可获得25%产率，提示存在替代的热反应路径。

亲核试剂范围拓展（Scheme 2）：多种N-杂环（吲唑、苯并咪唑、吡唑、三唑、四唑等）高效偶联，得到N-烷基化产物4–11（产率66–93%）。芳基伯胺（含供电子或吸电子基团）和N-甲基苯胺成功参与反应，得到双THF产物12–21（产率42–85%），实现了对胺类亲核试剂的前所未有的拓展。O-亲核试剂方面，伯醇和仲醇（含苄基、烷基、炔基、乙烯基和杂环基团）提供偶联产物22–32（产率81–96%）；复杂天然产物L-薄荷醇、香叶醇和孕烯醇酮成功偶联得到产物33–35；N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）和肟类也兼容，得到产物36和37（产率95%和54%）。S-亲核试剂方面，含供电子或吸电子取代基的苯硫酚以及萘-2-硫醇顺利反应，得到产物39–47（产率52–95%）。C-亲核试剂方面，1,3-二羰基化合物作为两可亲核试剂专一性得到C-烷基化产物48和49（产率63%和44%）；萘-2-酚表现出专一的C-烷基化选择性，得到产物50（产率43%），其结构经X射线晶体学确证（CCDC 2365750）。

C(sp³)–H供体范围拓展（Scheme 3）：在标准红光条件下多种底物不反应，紫外-可见吸收光谱显示FeCl₃在THF中具有红光区域吸收，而四氢吡喃（THP）和1,4-二氧六环仅在蓝光区域有弱吸收。在蓝光LED照射下，环状醚（四氢吡喃、1,4-二氧六环）高效实现α-C–H官能团化（产物51和52，产率优异）；异色满以较低效率参与反应得到高区域选择性产物53（产率47%）。硫和氮邻位的α-C–H官能团化通过四氢噻吩和N-Boc吡咯烷实现（产物54和55，产率72%和91%）。1,4-氧硫杂环己烷表现出对α-至-S位C–H官能团化的专一选择性（产物56，产率93%），结构经X射线晶体学确证（CCDC 2366408）。该方法适用于复杂分子架构，萜类化合物龙涎醚成功偶联得到产物57（产率45%）。非环状底物也可参与：对称醚和硫醚（乙醚、二甲硫醚）顺利反应（产物58和59，产率67%和83%）；非对称醚MTBE得到产物60（产率50%）；1,2-二甲氧基乙烷（DME）得到两个区域选择性产物61和62（产率55%和17%）；2,2-二甲氧基丙烷得到产物64（产率67%）。应变环状醚氧杂环丁烷发生快速开环得到产物65（产率50%），该转化在黑暗条件下也可进行，与路易斯酸促进的应变醚开环机理一致；活化乙烯基醚3,4-二氢-2H-吡喃在黑暗条件下快速在α-位发生亲核加成得到产物51（产率96%），代表经典的路易斯酸促进烯醇醚活化。

合成应用（Scheme 4）：克级反应将基准反应放大至10 mmol，得到产物3（1.53 g，产率81%），证实了该方法在大规模合成中的实用性。产物3在室温FeCl₃存在下发生10%分解至平衡。利用苯并三唑作为离去基团的能力，产物3经ZnBr₂与硅基烯醇醚反应得到官能团化产物66（产率40%）。化学选择性研究显示反应活性顺序为：四氢噻吩 > N-Boc吡咯烷 > 四氢呋喃（产物54、55和3的产率分别为70%、12%和痕量）。含酚羟基的亲核试剂可被良好耐受（产物67–69）。2-甲基四氢呋喃与苯硫酚反应得到产物70（产率80%，非对映体比例3:1，无其他区域异构体）。苄位C(sp³)–H底物方面，仲苄位C–H键直接氧化为酮71和72（产率95%和50%），未检测到醇中间体；异丙苯（含叔苄位C–H键）也得到苯乙酮73（产率90%）而非预期的2-苯基丙-2-醇，表明氧化路径超越了简单羟基化。

机理研究（Scheme 5）：模型反应在自由基捕获剂TEMPO存在下被完全抑制，且通过GC-MS检测到TEMPO-烷基加合物74，为烷基自由基中间体的参与提供了直接证据。分子间竞争实验（THF/THF-d₈）得到KIE值（k_H/k_D）约为1.5。一锅两步实验表明，2-羟基四氢呋喃75与BT在黑暗条件下即可得到产物3（产率80%）；市售75与BT在FeCl₃存在下快速反应得到产物3（产率95%），无FeCl₃时反应不进行，凸显了路易斯酸的关键作用。平行实验中，二氢呋喃与BT反应得到产物3（产率45%）和另一产物76（产率40%），该反应同样需要FeCl₃。同位素标记实验：向标准模型反应中加入20当量D₂O得到非氘代产物3（产率90%）；而向二氢呋喃与BT的反应中加入相同量D₂O时，得到氘代产物d-3（产率92%，氘代率为60%）。这些结果排除了二氢呋喃作为标准催化循环关键中间体的可能性，强有力地证明反应经由2-羟基四氢呋喃而非2,3-二氢呋喃的路径。模型反应的表观量子产率为0.01，结合开/关灯实验，表明连续照射对高效产物形成是必需的，自由基链式路径不太可能是主要机理。

五、机理总结与研究结论

基于机理研究，研究人员提出了合理的反应机理（Scheme 6）：催化循环由LnFe^IIICl配合物的光激发启动，生成激发态[LnFe^IIICl]*，经分子内LMCT过程产生还原的L_nFe^II物种和高活性氯自由基（˙Cl）。˙Cl通过HAT过程从THF快速夺取α-氢原子，生成相应的烷基自由基A和HCl。随后自由基A与O₂反应生成过氧自由基中间体B，该物种在L_nFe^II和HCl存在下转化为相应的过氧化物C，同时再生活性LnFe^IIICl催化剂完成催化循环。在FeCl₃存在下，不稳定的过氧化物C发生均裂生成关键的半缩醛中间体D，D在FeCl₃作用下转化为氧碳正离子E。或者，自由基A可被˙Cl捕获形成瞬态氯化中间体F，该物种快速碎裂释放氧碳正离子E和氯阴离子（Path B）。最终，氧碳正离子E被各种亲核试剂进攻，得到目标官能团化产物。

总之，研究人员开发了一种铁催化的有氧体系，具有无与伦比的简单性和经济性，在蓝光照射下可实现涉及相对稳定的半缩醛型类似物的亲核α-C(sp³)–H官能团化。该机理策略促进了广泛的底物范围内的后期官能团化，使用多样的N-、O-、S-和C-中心亲核试剂，从而建立了用于杂原子α-C(sp³)–H氮杂化、胺化、缩醛化、羟基化、硫醇化、烷基化和芳基化的通用且可持续的平台。该体系表现出高化学选择性和区域选择性、广泛的官能团耐受性、可扩展性和操作简便性。值得注意的是，FeCl₃通过产生氯自由基、充当氧化还原穿梭体和路易斯酸活化剂发挥了三重催化作用。