危重症患者肠内营养中断的患病率、原因及临床结局：一项系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Nutrition》：Enteral nutrition interruption in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis of prevalence, causes, and clinical outcomes

　　

摘要

引言：肠内营养中断（enteral nutrition interruption, ENI）在危重症患者中较为常见，可能损害营养输送，但其患病率、原因及临床后果仍不确定。本系统评价与荟萃分析综合了关于ENI患病率、促成因素、临床结局及潜在干预措施的现有证据。

方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、Cochrane Library、CNKI和万方数据库，检索时间从建库至2025年12月。纳入接受肠内营养的危重症成年患者的相关研究。本评价遵循PRISMA指南，并在PROSPERO平台注册（注册号：CRD420251266654）。研究采用了随机效应模型、亚组分析、敏感性分析及GRADE评估。

结果：共纳入41项研究，涉及8,260例危重症患者。ENI的原始患病率范围为11.2%至100%，中位数为68.5%（IQR，57.1%-96.6%）。合并估计患病率为79.2%，但异质性极高（I²=99%），且存在明显发表偏倚（Egger检验，p<0.001）。常见原因包括气道管理、放射学或影像学检查、胃肠道不耐受以及外科手术或术前准备。ENI与能量充分性降低相关（均数差[mean difference, MD]为-4.21个百分点；95%CI，-7.71至-0.71；p=0.02）。ENI与重症监护病房（intensive care unit, ICU）住院时间之间未观察到统计学显著关联（MD=-0.41天；95%CI，-2.05至1.23；p=0.62）。短期死亡率与ENI无统计学显著相关（风险比[risk ratio, RR]为1.86；95%CI，0.67-5.11），但该估计值不精确且存在异质性（I²=88%）。

讨论：ENI似乎普遍存在，且主要与操作相关。ENI与能量充分性降低相关，而其对ICU住院时间和短期死亡率的影响仍不确定，原因在于ENI定义不一致、异质性大、发表偏倚以及结局数据有限。标准化的定义、缩短围操作期禁食时间、改善胃肠道管理以及多学科营养方案可能减少可避免的ENI。需要高质量的前瞻性研究和随机对照试验。

系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251266654

引言（Introduction）

充足的营养支持是危重症患者管理的重要基础。国际指南推荐早期肠内营养（enteral nutrition, EN）以维护肠道完整性、调节免疫反应并改善临床结局。然而，在重症监护病房（intensive care unit, ICU）中，EN的实际输送仍不理想，60%至75%的ICU患者未能达到目标喂养量。研究发现，在发生与未发生肠内营养中断（enteral nutrition interruption, ENI）的试验日中，喂养不足发生率分别为54%和15%（p<0.001），提示ENI与喂养不足呈正相关。ENI在ICU中的发生率相对较高，介于54%至84%之间。尽管ENI已被越来越多地视为重要临床问题，但现有研究在定义、报告患病率、促成因素及结局指标方面存在高度异质性。此外，关于ENI相关的临床和生化指标证据有限且报告不一致，拟议干预措施的有效性也未经系统评估。因此，本系统评价与荟萃分析旨在：（1）估计ENI的合并患病率；（2）识别主要促成因素；（3）总结已报告的临床结局（包括能量充分性、ICU住院时间[length of stay, LOS]和短期死亡率）及生化指标；（4）综合关于减少中断和优化ICU营养输送的潜在干预策略的证据。

方法（Methods）

研究按照系统评价和荟萃分析首选项报告（PRISMA）清单执行，并在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420251266654）。研究人员系统检索了PubMed、Embase、CINAHL、Web of Science、Cochrane Library、CNKI和万方数据库，并追溯参考文献。纳入以英文或中文发表的原始研究，检索时间从建库至2025年12月。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由文本关键词。纳入标准遵循PICOS原则：研究对象（P）为年龄≥18岁、入住ICU并接受肠内营养支持的危重症成人；干预（I）为发生ENI的临床情境，包括所有类型、持续时间及根本原因；对照（C）为无ENI记录的持续接受肠内营养的危重症成人，但鉴于本荟萃分析关注ENI发生率，无对照组亦可接受；结局（O）包括主要结局（ENI合并患病率和能量充分性）及次要结局（ICU住院时间、短期全因死亡率、血清营养和炎症生化标志物）；研究设计（S）包括以中文或英文发表的观察性研究（队列研究、横断面研究）、随机对照试验及其二次分析。排除标准包括无法获取全文、重复发表或基于同一患者队列的研究、数据不完整或无法提取的研究、综述、社论、会议摘要、病例报告及质量评估结果较低的研究。研究人员先将文献导入EndNote X9进行去重，再由两名研究人员独立筛选文献，通过阅读标题、摘要及全文确定纳入文献，并手动检索纳入文献的参考文献以补充相关研究。分歧通过第三方研究人员协商解决。资料提取涵盖研究标识、国家、科室、样本量、中心数量、年龄、研究设计、ENI发生率、ENI定义、喂养途径、生化标志物、ENI原因及推荐干预措施。两名研究人员独立进行偏倚风险评估：队列和病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评分（总分9分，0-3分为差，4-6分为一般，7-9分为良好）；横断面研究采用AHRQ清单（11个条目，分为高质量[8-11]、中等质量[4-7]和低质量[0-3]）；随机对照试验及其二次分析采用Cochrane ROB 2.0工具，评估七个偏倚领域。主要结局的证据确定性采用GRADE方法评估，分为“高”、“中等”、“低”或“极低”。统计分析使用Review Manager 5.4和Stata 17.0。采用logit转换的单组率荟萃分析估计ENI的合并患病率。异质性通过I²统计量评价，I²>50%视为显著异质性，所有分析均使用随机效应模型。亚组分析按研究设计、ICU类型、国家发展水平、ENI时间阈值定义、喂养途径和喂养模式进行。敏感性分析采用逐一剔除一项研究的方法。发表偏倚通过漏斗图目测评估，并采用Egger线性回归检验定量评估，双侧p<0.05视为统计学显著。

结果（Results）

文献筛选流程：系统检索共获得5,113条引文，去除826条重复后，通过标题/摘要筛选排除4,218条无关研究，剩余69条记录进行摘要评估。其中31条进入全文审查，排除38条（8条主题不匹配，15条研究对象不一致，10条研究类型不合适，2条无法获取全文，3条数据类型不一致）。从其他来源补充10项合格研究，最终纳入41项研究。

研究特征：41项研究共涉及8,260例接受EN的危重症患者，样本量范围为22至1,495例。患者年龄中位数介于51至64岁之间，部分研究报告多数患者小于60岁。仅少数研究为多中心调查，包括Davies等（40个中心）、Zheng等（90个中心）、Saran等（403个中心的国际观察性研究）以及Czapran等（国际多中心研究）。

质量评价：35项观察性研究采用NOS评估，得分为7至8分，总体方法学质量较高；4项横断面研究采用AHRQ清单评估，得分为9至10分，提示中等至高质量；2项随机对照试验或其二次分析采用Cochrane ROB 2.0工具评估，因缺乏参与者盲法而存在一定偏倚关注。

ENI患病率：ENI的原始发生率波动极大，范围为11.2%至100%，中位数为68.5%（IQR，57.1%-96.6%）。基于全部41项研究的logit转换单率荟萃分析显示，ENI的合并比值比（odds ratio, OR）为3.82（95%CI：2.52-5.78），对应总估计患病率为79.2%。异质性极高（I²=99%，p<0.00001）。亚组分析仅部分解释异质性来源：按研究设计分层，前瞻性观察研究（29项）OR为5.65（95%CI：3.02-10.56），回顾性观察研究（7项）OR为11.69（95%CI：3.83-35.69），横断面研究（4项）OR为4.39（95%CI：2.11-9.11），随机对照试验（2项）OR无统计学显著性（0.54，95%CI：0.10-2.91），组间差异有统计学意义（p=0.03）。按国家发展水平分层，发达国家研究（21项）OR为8.38（95%CI：4.12-17.06），发展中国家研究（17项）OR为2.83（95%CI：1.39-5.74），国际多中心研究（2项）OR无统计学显著性（0.39，95%CI：0.04-3.73），组间差异有统计学意义（p=0.01）。按喂养途径分层，胃/肠混合喂养研究（16项）OR为2.18（95%CI：1.26-3.78），单纯胃内喂养研究（18项）OR为7.32（95%CI：2.26-23.74），未报告喂养途径的研究（7项）OR为5.68（95%CI：1.99-16.23），组间差异未达统计学显著性（p=0.09）。ENI操作定义的时间阈值各异：32项研究未报告最小中断持续时间，3项采用≥10分钟阈值，3项采用≥15分钟阈值，3项采用≥30分钟或≥1小时的严格标准。亚组分析显示，不同阈值分层间的合并效应无统计学差异（p=0.31），提示定义标准不一致仅能解释极大部分异质性的一小部分。漏斗图不对称提示存在潜在发表偏倚和小研究效应，Egger回归检验（截距=9.29，SE=1.26，p<0.001）支持这一发现。分层敏感性分析显示，对于ENI≥10分钟阈值，剔除离群值后合并OR仍显著（OR=2.93，95%CI 1.23-6.99）；对于ENI≥15分钟阈值，剔除离群值后异质性完全消除，合并OR仍显著升高（OR=20.04，95%CI 1.13-353.94）；对于ENI≥30分钟的严格长持续时间定义，合并效应转为非显著性（OR=1.04，95%CI 0.18-6.05），主要归因于该层内合格研究数量有限。逐项剔除的敏感性分析证实结果稳健，无单项研究实质影响合并估计值。

ENI原因：将ENI原因归为九大类：气道管理操作、床旁诊断/治疗操作、医疗护理操作、胃肠道因素、血流动力学因素、装置相关问题、放射学操作、外科手术/术前准备以及其他或未记录原因。最常见的原因为放射学操作（12项研究报告，中位发生率15.0%，IQR 8.8%-27.4%）、气道管理（11项研究，中位27.1%，IQR 16.2%-43.4%）以及外科手术或术前准备（10项研究，中位10.4%，IQR 4.9%-19.6%）。其他值得注意的原因包括胃肠道不耐受（14项研究，中位16.2%，IQR 11.6%-29.4%）、装置相关问题（8项研究，中位5.8%，IQR 3.0%-9.6%）、血流动力学因素（5项研究，中位6.0%，IQR 0.9%-9.6%）和床旁诊断/治疗操作（8项研究，中位9.4%，IQR 5.2%-21.8%）。此外，约13.3%的中断未记录或原因不明。

ENI对临床结局的影响：三项研究报告了能量充分性数据，由于研究间异质性较低（I²=24%），采用固定效应模型合并，合并均数差（MD）为-4.21（95%CI，-7.71至-0.71，p=0.02），表明ENI组的能量充分性显著低于非ENI组。三项研究报告了ICU住院时间数据，研究间异质性较低（I²=28%），采用固定效应模型合并，合并MD为-0.41天（95%CI，-2.05至1.23，p=0.62），未达到统计学显著性，置信区间较宽。四项研究报告了短期死亡率数据（包括28天、30天和ICU内死亡率），研究间异质性较高（I²=88%），采用随机效应模型合并，合并RR为1.86（95%CI，0.67-5.11），虽点估计提示潜在风险增加，但置信区间极宽，精确性差。排除效应量最极端的1项研究后，异质性显著降低（I²=34%），更新合并RR为1.00（95%CI，0.67-1.49，p=1.00），无显著关联。

证据质量：GRADE评估显示，能量充分性结局的证据确定性为“低”，主要由于偏倚风险中等且研究数量有限；ICU住院时间结局的证据确定性为“低”，主要由于不精确性和样本量有限；短期死亡率结局的证据确定性为“极低”，由于异质性高（I²=88%）、严重不精确性及发表偏倚。

定性结果：13项研究报告了与ENI相关的生化标志物。八项研究报告了血清白蛋白，主要反映营养状态；五项研究报告了炎症标志物，最常见的是C反应蛋白（CRP），有时与白蛋白或前白蛋白联合；三项研究评估了代谢或胰腺相关标志物，包括血糖和淀粉酶/脂肪酶。其他较少报告的指标包括前白蛋白、转铁蛋白、白细胞计数、血清乳酸和镁。整体而言，生化标志物的报告不一致，缺乏标准化测量方法。多数研究提出了减少ENI和改善营养输送的干预措施，重点关注四个方面：标准化EN方案（包括明确的ENI和恢复标准、标准化胃残余量阈值、结构化喂养算法）；优化围操作期禁食管理（尽量减少诊断或治疗操作前不必要禁食，操作后及时恢复喂养）；改善胃肠道不耐受相关中断和操作相关停喂的管理（合理使用促动力药、适当提高胃残余量阈值、加强喂养管固定和维护）；多学科营养管理（营养支持团队参与、定期人员培训、实施容量目标喂养以补偿累积热量缺失）。

讨论（Discussion）

本系统评价和荟萃分析纳入41项研究共8,260例危重症成人患者，旨在确定ENI的合并患病率、促成因素、关键结局指标及循证干预措施。合并ENI患病率为79.2%，但该数值不能作为ICU营养实践的通用基准。研究间极端异质性（I²=99%）仅能由研究设计和国家发展水平部分解释。回顾性观察研究的合并效应高于前瞻性设计，可能与中断事件捕捉更完整有关；发达国家报告的ENI患病率高于发展中国家，可能与操作更频繁和监测更严格有关；单纯胃内喂养的ENI风险高于胃/肠混合喂养，可能与胃残余量频繁监测和不耐受有关。检测到的发表偏倚可能夸大合并患病率。为量化ENI定义差异所致偏倚，研究人员进行了分层敏感性分析，证实总体高合并患病率主要由无标准时间阈值的研究计入所有短暂喂养暂停所驱动。ENI的主要原因包括气道管理、放射学/影像学操作、胃肠道因素和外科手术/术前准备。本荟萃分析显示ENI与能量充分性降低显著相关，支持ENI直接损害营养输送的观点。但对于短期死亡率，合并RR为1.86，95%CI极宽（0.67-5.11），精确性差；ICU住院时间的合并MD为-0.41天，95%CI包含零值。这些结果均不能证明ENI无真实因果关联，而反映证据的不确定性。纳入研究在患者队列、基线疾病严重程度、ICU环境、EN操作定义及混杂调整策略方面差异较大，短期死亡率的终点也不一致（ICU内、28天、30天），增加了临床异质性。营养和生化指标包括血清白蛋白、前白蛋白、总蛋白、血红蛋白、转铁蛋白、胆固醇及肝功能相关指标等，但定义、测量时间和报告方法存在显著异质性。大多数研究提出的干预措施包括标准化肠内营养方案、缩短围操作期禁食、取消常规胃残余量监测、合理使用促动力药、幽门后喂养、加强喂养管维护以及多学科营养团队参与。本研究的局限性包括：极端且大部分无法解释的异质性（I²=99%）；显著发表偏倚（Egger检验p<0.001）；ENI定义差异大；报告临床结局的研究数量较少（各结局仅3-4项）；死亡率和患病率存在高异质性；生化标志物数据有限且缺乏标准化阈值；短期死亡率合并效应虽提示潜在风险增加，但置信区间宽，显示不确定性；分析主要限于能量输送，缺乏对蛋白质充分性的充分评价。未来研究应使用标准化ENI定义（如≥10分钟），采用统一的能量充分性、ICU住院时间和短期死亡率结局指标，开展大规模前瞻性队列研究，并通过随机对照试验评估减少ENI是否能改善营养充分性和临床结局。

结论（Conclusion）

ENI在不同危重症研究中的发生率差异较大，原始患病率中位数为68.5%（IQR：57.1%-96.6%）。全球合并患病率为79.2%，但由于极端异质性和发表偏倚，该数值高度不确定。主要原因包括气道管理、放射学操作、胃肠道不耐受和外科手术准备。ENI与能量充分性降低相关。然而，ENI与ICU住院时间及短期死亡率之间的关联因结局数据有限、异质性大和置信区间宽而高度不确定。标准化ENI定义、优化围操作期禁食、改善胃肠道管理以及多学科营养团队可能减少不必要的中断。未来需要设计统一、结局指标一致的高质量研究，以优化危重症患者的EN输送。