《Frontiers in Oncology》：Advanced endometrial cancer in the gulf cooperation council: a modified-Delphi consensus on unmet needs, molecular testing, and treatment sequencing
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背景：晚期子宫内膜癌（endometrial cancer, EC），包括原发性不可切除的Ⅲ-Ⅳ期、转移性及复发性疾病，在海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）中日益成为临床挑战。不断上升的心脏代谢风险、异质性的转诊路径、
背景：晚期子宫内膜癌（endometrial cancer, EC），包括原发性不可切除的Ⅲ-Ⅳ期、转移性及复发性疾病，在海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）中日益成为临床挑战。不断上升的心脏代谢风险、异质性的转诊路径、分子诊断可及性的差异以及基于生物标志物治疗应用的不一致，共同导致了诊疗差异。本共识旨在识别GCC特有的未满足需求，并制定适用于该地区的晚期或复发性EC诊断与管理推荐意见。方法：采用结构化的改良德尔菲流程，来自巴林、科威特、卡塔尔和阿拉伯联合酋长国的12名专家参与其中。候选陈述基于针对性的PubMed文献回顾制定，并通过预设共识阈值进行两轮匿名投票评估。当投票达成75%–89%一致时视为达成共识，≥90%一致定义为强烈共识，<75%一致则定义为未达成共识。结果：共对31项陈述达成共识。专家组识别出关键的区域性缺口，包括EC负担增加、GCC特异性分子学及真实世界数据有限、分子检测实施不一致、免疫治疗和靶向治疗可及性差异，以及转诊至专科中心延迟。GCC专家建议在诊断时进行常规分子分型，采用与FIGO 2023一致的标准化诊断检查和分期流程，在任何临床决策前进行多学科肿瘤委员会讨论，将卡铂-紫杉醇联合免疫治疗作为符合条件的患者首选一线标准方案，在铂类药物经治后基于生物标志物选择治疗，并早期整合支持治疗和姑息治疗。其他优先事项包括临床医生教育、登记系统建设、患者报告结局以及改善真实世界诊疗质量的实施工具。最终推荐被分类为与国际指南一致、GCC特异性调整或专家意见推荐。结论：本共识提供了一个实用的、适用于GCC的框架，以支持该地区晚期或复发性EC更一致、基于生物标志物且多学科的管理。
# 晚期子宫内膜癌管理：GCC地区改良德尔菲共识解读
## 一、研究背景与问题
子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是全球女性第六大常见恶性肿瘤，2022年全球新发病例约420,368例，死亡97,723例，预计到2040年新发病例将增至597,000例，死亡超过150,000例。尽管多数患者确诊时为局限期疾病，但约27%的患者初诊时已存在区域性或远处转移，Ⅲ-Ⅳ期患者中位总生存期（overall survival, OS）仅为34.0个月，预后亟待改善。近年来，分子分型（如POLE突变型、错配修复缺陷/微卫星不稳定-高（MMRd/MSI-H）、p53异常型及无特定分子谱型）的引入显著改变了EC的治疗格局，尤其是MMRd/MSI-H状态已成为免疫检查点抑制剂疗效的核心预测生物标志物。然而，在国际上，分子指导的诊疗实施仍不均衡，检测可及性、专科转诊和新药获取存在显著差异。在海湾合作委员会（Gulf Cooperation Council, GCC）国家，2022年EC新发病例估计为1,310例，预计到2040年将增至3,310例，但该地区缺乏区域特异性推荐来规范晚期EC的分子检测和治疗排序，导致不同国家及公共/私营医疗体系之间的诊疗路径异质性明显。因此，本研究通过改良德尔菲共识方法，旨在识别GCC地区晚期或复发性EC的未满足需求，并制定基于证据、适用于当地的诊疗推荐。
## 二、研究设计与方法
研究人员采用结构化的改良德尔菲流程，从巴林、科威特、卡塔尔和阿联酋四个GCC国家召集了12名专家，包括11名肿瘤内科医生和1名临床病理科医生，所有专家均具有至少10年EC管理或分子诊断经验。研究首先由科学指导委员会于2026年1月15日在MEDLINE（通过PubMed）进行针对性文献回顾，涵盖五个预定领域：流行病学与未满足需求、诊断检查和分期（包括分子检测）、一线全身治疗、二线及后线治疗、支持治疗与实施考量。基于文献回顾起草候选陈述，并按国际指南一致、GCC特异性调整或专家意见推荐三类进行分类。随后进行两轮匿名投票，采用5点李克特量表（1=强烈不同意至5=强烈同意），共识阈值预设为：强烈共识≥90%（评分4-5），共识为75%-89%，<75%视为未达成共识。第一轮投票后，专家组于2026年1月30日召开会议，对未达成共识的陈述进行讨论和措辞修订，再进入第二轮投票。两次投票和专家会议均包含全部12名专家。
## 三、主要研究结果
### 3.1 GCC地区晚期子宫内膜癌的现状
专家组首先评估了GCC地区EC的流行病学和临床未满足需求。结果显示，GCC各国EC年龄标准化发病率从2000年的1.3-5.5/10万女性上升至2022年的3.5-10.3/10万女性，部分归因于该地区肥胖（患病率32%-38%）和代谢综合征（加权患病率27.3%）的高发。分期分布与国际模式大致相似，Ⅲ期占约16%-21.5%，Ⅳ期占8%-12%，但GCC患者晚期发病年龄相对较年轻。组织学亚型中子宫内膜样腺癌占主导（高达73%）。关键未满足需求包括：转诊延迟、非专科医生认知不足、GCC特异性分子学及真实世界数据缺乏、分子检测覆盖不足、免疫及靶向治疗可及性在公共与私营医疗体系间差异显著。
### 3.2 诊断检查与分子分型最佳实践
专家组一致推荐在诊断时对所有晚期或复发性EC患者进行常规分子分型，包括MMR、TP53、HER2和ER检测。MMR检测应在初诊时而非复发时进行，因为MMRd/MSI-H状态对预后评估和免疫治疗选择至关重要。对于pMMR（错配修复功能完整）肿瘤，应认识到其生物学和临床异质性，预后需结合综合临床病理和分子风险因素。高危组织学亚型（浆液性、透明细胞、癌肉瘤和p53abn肿瘤）应作为独立临床亚组，采用强化全身治疗策略。分期方面，推荐采用FIGO 2023分期框架，并与国际指南一致，统一影像学分期和基线评估流程，包括胸部、腹部、盆腔增强CT作为标准基线影像，选择性使用盆腔MRI或PET/CT。
### 3.3 治疗管理最佳实践
一线治疗方面，卡铂-紫杉醇联合免疫检查点抑制剂被确立为符合条件的晚期或首次复发性EC患者的首选标准方案，其中MMRd/MSI-H肿瘤获益最大。多项Ⅲ期试验（NRG-GY018、RUBY、AtTEnd、DUO-E）证实了化疗联合免疫治疗在不同MMR亚组中的无进展生存期获益，但pMMR患者获益相对有限，需个体化决策。对于经选择的高危pMMR患者（如TP53异常或高级别浆液性组织学），可考虑PARP抑制剂联合免疫治疗作为维持治疗，但不应常规用于所有pMMR患者。二线及后线治疗方面，对于免疫治疗初治的pMMR患者，帕博利珠单抗联合仑伐替尼仍是有证据支持的选择（KEYNOTE-775研究：中位PFS 6.6 vs 3.8个月，HR 0.60；中位OS 17.4 vs 12.0个月，HR 0.68）；对于免疫治疗初治的MMRd/MSI-H患者，免疫检查点抑制剂单药（KEYNOTE-158、GARNET）仍然适用。HER2检测推荐在晚期或复发性浆液性癌、具有浆液性或p53abn特征的癌肉瘤及特定高级别p53abn或非子宫内膜样肿瘤中进行，HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗德鲁替康）在某些HER2表达肿瘤中显示出高缓解率。抗体药物偶联物和靶向治疗应基于生物标志物选择，但证据仍在演变中。免疫检查点抑制剂再挑战不应作为标准策略，仅在高度选择的MMRd/MSI-H病例中考虑。铂类再挑战需谨慎选择患者。支持治疗和姑息治疗应早期整合，而非推迟至终末期。
### 3.4 实施与质量改进
专家组强调，清晰的转诊路径和多学科团队（multidisciplinary team, MDT）管理至关重要，从初诊到复发或进展的全过程需要妇科、肿瘤科、病理科和分子诊断的协同。结构化的临床医生教育和培训项目不可或缺，一项英国调查显示38.7%的肿瘤科医生未接受过正规基因组学培训，92.7%认为需要额外培训。国家及区域登记系统应收集分期、分子亚型、治疗模式和真实世界结局数据，以支持基准评估和质量改进。患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）应纳入常规临床实践。人工智能整合解决方案和临床决策支持系统（clinical decision support systems, CDSS）在验证后可辅助提高指南依从性，但应支持而非替代多学科临床决策。
## 四、讨论与结论
讨论部分指出，这是首个提供GCC特异性晚期EC管理框架的改良德尔菲共识。分子分型应嵌入常规EC诊疗，MMR/MSI状态是免疫治疗疗效最确定的预测生物标志物，p53、POLE、ER和HER2可进一步细化预后评估和治疗选择。在常规实践中，免疫组化可作为更经济可行的分子分型手段，MMR状态可作为MSI的替代指标，p53可作为TP53的替代，ER评估指导内分泌治疗决策。治疗推荐与不断演变的证据保持一致，但后线治疗格局因一线化疗免疫治疗的引入而改变，除特定生物标志物定义人群外，目前尚无统一标准。共识强调，改善结局还取决于及时获得诊断和专科中心内的多学科诊疗。专家组支持在较少的转诊癌症中心建立专门的妇科肿瘤团队，认为更高的中心专业化可能是改善GCC地区EC诊疗质量、实践一致性、患者体验和总体结局的最有效策略之一。
研究局限性包括：德尔菲方法依赖专家判断，专家组主要由肿瘤内科医生组成，缺少放疗科、姑息治疗专科、肿瘤护理及患者代表；GCC地区的真实世界数据有限；不同国家和公共/私营医疗环境之间在分子诊断、免疫治疗、靶向治疗和多学科诊疗的可及性方面存在差异；推荐意见应结合证据成熟度、本地可及性和审批情况，通过多学科决策个体化应用。
结论：本共识为GCC地区晚期和复发性EC的管理提供了实用的、基于证据的框架。它强调加强转诊路径和多学科决策、标准化分子检测、改善生物标志物指导治疗的可及性公平性，并扩大区域真实世界数据的生成。共识推荐将常规分子分型、基于生物标志物的全身治疗和早期整合支持治疗作为当代EC管理的核心组成部分。这些建议旨在促进GCC各医疗体系提供更一致、精准且以患者为中心的诊疗。
