亚砜叶立德与烯烃[3+2]环加成反应非对映选择性合成多取代环戊酮

《Chemical Science》：Diastereoselective synthesis of substituted cyclopentanones via [3 + 2] cycloaddition of sulfoxonium ylides with alkenesOpen Access

　　

研究人员报道了一种直接的一步法、高非对映选择性的[3+2]环加成反应，用于合成含有最多四个立体中心的环戊酮。亚砜叶立德（sulfoxonium ylides）作为易得、安全的三碳合成子（three-carbon synthons），可在环戊酮的α-位引入烷基、芳基和杂原子取代基。多种末端和内烯烃作为二碳合成子（two-carbon synthons），用于在β-位安装烷基、烯基和（杂）芳基取代基。根据反应物组合的不同，该环加成反应的最佳条件为：在六氟异丙醇（hexafluoroisopropanol, HFIP）作为反应溶剂中进行，或在三氟乙醇（trifluoroethanol, TFE）中以ZnCl2作为路易斯酸进行。利用反式（trans-）和顺式（cis-）-1,2-二取代烯烃对反应产物进行的立体化学分析支持分步环化机理。环戊酮产物可作为通用的中间体，转化为其他有价值的化合物类别，如非对映体纯的δ-内酯（δ-lactones）和环戊醇（cyclopentanols）。

一、研究背景、现存问题与研究意义

环戊酮骨架广泛存在于天然产物（如甾体和前列腺素）、已获批药物（如雌酮、地诺前列酮和伊洛前列素）以及香精香料行业（如茉莉酸）中。鉴于其普遍性与重要性，化学界已开发出多种合成策略，包括环戊烯酮核心的功能化、扩环/重排、分子内环化、分子间级联环化以及光化学或热诱导的环加成反应。其中，利用氧烯丙基阳离子前体作为三碳合成子、烯烃作为二碳合成子的[3+2]环加成策略，理论上可通过大量可合成的烯烃在环戊酮的C3和C4位引入广泛的取代基，并通过改变三碳合成子的类型在C2和C5位实现多样化取代。

然而，现有的[3+2]环加成方法存在局限性：例如Noyori等人报道的化学计量Fe₂(CO)₉活化对称烷基取代的α,α′-二溴酮的方法、Kuwajima开发的利用路易斯酸活化烯丙基乙酸酯生成特定α-硫醚取代环戊酮的方法，以及Xu和Zi设计的Pd催化合成环戊酮羧酸酯的方法，这些方法虽具创新性，但在底物普适性、操作简便性或官能团兼容性方面仍有提升空间。因此，化学界亟需一种直接、通用且能从易得的二碳和三碳合成子出发、便捷地在环戊酮所有四个环位引入可变取代基的合成方法。

研究人员在探索C–H键功能化及与烯烃和亚砜叶立德顺序加成的过程中，偶然发现了亚砜叶立德与烯烃的直接成环反应。该方法通过偶联带有烷基、芳基或苯氧基的单取代和二取代亚砜叶立德，与未活化的内烯和末端烯烃反应，以高非对映选择性扩展了多取代环戊酮的可及范围。亚砜叶立德因其稳定性、结晶性、可放大性和制备简便性而成为日益流行的合成试剂，且该成环反应释放无毒的副产物二甲亚砜（DMSO）。因此，这一操作简单、稳健的方法对于非对映选择性合成取代环戊酮及其衍生物具有重要的实用价值。

二、关键技术方法

研究人员开发了两套互补的反应条件以实现广泛的底物适用范围：

1. 1.
   条件A：以六氟异丙醇（HFIP）为溶剂，在70°C下进行反应。该条件适用于未受阻的富电子烯烃。
2. 2.
   条件B：在三氟乙醇（TFE）中加入等当量的ZnCl₂作为路易斯酸添加剂，在70°C下进行反应。该条件适用于电子中性、缺电子和位阻较大的烯烃。
   通过核磁共振（NMR）波谱分析确定产物的非对映选择性比率（dr），并利用一维NOESY分析和X射线晶体学确证关键产物的相对构型。此外，通过比较反式和顺式-1,2-二取代烯烃的反应结果，结合控制实验排除烯烃自身异构化，进行了机理研究。

三、研究结果

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  优化与反应条件：以亚砜叶立德1a和1-甲氧基-4-乙烯基苯（2a）为模型底物，在HFIP中于70°C反应得到环戊酮3a，收率72%。HFIP的弱酸性、氢键供体能力和低亲核性是反应成功的关键。其他常见溶剂（如DCE、TFE、DMSO或水）均无效。对于较不活泼的烯烃（如1-甲基-4-乙烯基苯2b），在TFE中加入ZnCl₂可获得70%的收率，而单独使用TFE无产物生成。两套条件表现出良好的互补性。
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  底物范围：
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    末端单取代烯烃（3a–3l）：所有产物均以>95:5的高反式非对映选择性获得。富电子烯烃收率更高（如甲氧基取代的3a收率72%），而缺电子或位阻增大的烯烃收率下降。共轭1,3-二烯可选择性地生成[3+2]环加成产物。苯基乙烯基醚经原位消除酚盐后得到环戊烯酮3l。
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    末端1,1-二取代烯烃（3m–3n）：使用1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)苯（2m）时，条件B能抑制副反应并提高产物3m的收率。1,1-二苯基乙烯也以良好收率得到三苯基取代的环戊酮3n。
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    内部1,2-二取代烯烃（3o–3r）：反式茴香脑（trans-anethole）以单一非对映体形式得到含三个立体中心的产物3o，收率79%，且该反应可放大至1.0 mmol规模。顺式内烯烃和更拥挤的三取代烯烃也是有效底物。1,2-二氢萘作为环内烯烃提供了双环[4.3.0]壬烷骨架的产物3r。
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    亚砜叶立德的变化（3s–3z）：叶立德α-位的缺电子芳基取代基有利于提高收率。二苯基取代的叶立德可与反式茴香脑反应生成四取代环戊酮3u。α-苯氧基取代的叶立德可引入杂原子。二烷基取代的叶立德（如环戊基）可用于构建全碳季碳中心和螺环环戊酮3x。无取代的叶立德则无效。
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  机理研究与提出的机理：使用顺式茴香脑（2s）进行反应时，无论采用条件A还是B，均得到62:38的非对映体混合物，表明烯烃的立体化学未完全保持。控制实验证实烯烃在无叶立德时不发生异构化。这些结果支持分步环化机理：叶立德先转化为烯醇互变异构体，质子化后形成氧烯丙基阳离子物种，烯烃对其进行亲核进攻生成开链阳离子中间体，随后环化。当阳离子中间体可通过键旋转达到更稳定的构象时，竞争性旋转会导致非对映体的产生。

四、总结与讨论

研究人员通过对环戊酮产物3o进行Baeyer–Villiger氧化（生成δ-内酯5）、L-Selectride还原（生成非对映体纯的环戊醇6）以及与羟胺缩合（生成环戊酮肟7）等一系列转化，展示了羰基官能团的多样性，证明了该方法的实用性。

研究结论：研究人员报道了一种从亚砜叶立德和烯烃出发，通过[3+2]环加成反应高非对映选择性合成多取代环戊酮的方法。该反应使用易得的起始原料和简单的反应装置，无需对水分或空气采取特殊防护措施。两套互补的反应条件建立了广泛的底物适用范围。利用反式和顺式-1,2-二取代烯烃进行的机理研究表明，该环加成遵循分步机理。环戊酮产物可转化为非对映体纯的其他有价值化合物类别，包括δ-内酯、环戊醇和环戊酮肟。总体而言，所报道的方法为环戊酮及其衍生物的合成提供了一条直接且稳健的路线，这些结构在天然产物中普遍存在，并在多种工业背景下作为有用的中间体和最终产品。