酸性pH下Ser352特异性磷酸化驱动Tau蛋白R4结构域从液态凝聚体向淀粉样纤维相变的分子机制

《Chemical Science》：Site-specific phosphorylation of Ser352 drives aggregation of Tau R4 under acidosis conditionsOpen Access

　　在阿尔茨海默病中，神经元的pH值从约7.1降至约6.5，经历酸中毒。在这里，我们阐明了Tau蛋白仅在低pH下发生特异性聚集的分子机制。我们证明，Tau蛋白R4结构域中的一种特定磷酸化事件与这一pH下降相耦合，驱动了从凝聚体到纤维的明确相变。通过实验与计算相结合的研究，我们的结果表明，Ser352位点的特异性磷酸化是诱导Tau蛋白仅在酸性更强、与疾病相关的pH下聚集的分子开关。我们设计并合成了一个覆盖Tau-R4结构域所有磷酸化模式的磷酸肽库，并利用一系列互补的生物物理方法测试其对受控酸化的响应。结果显示，仅Ser352的单一磷酸化即可导致Tau-R4的酸驱动聚集。在中性pH下，Ser352磷酸化的Tau-R4形成液态凝聚体。随着pH逐渐下降至与病理性酸中毒相关的水平，这些凝聚体不可逆地转变为淀粉样纤维。结合31P和1H NMR、分子动力学模拟及显微镜研究，我们证明Ser352磷酸化的Tau R4发挥作用的机制基于该残基在蛋白质结构中的独特位置。pSer352位于β发夹的尖端内侧，指向淀粉样折叠的疏水核心。这一埋藏位置提高了其有效pK?值，导致酸化后pSer352质子化时发夹结构紧缩。这缩短了该位置的层间距离并紧固了纤维。我们得出结论，pSer352磷酸基团的这单一质子化事件导致了从凝聚体到聚集体的宏观相变。我们的结果提供了Tau蛋白在病理相关酸性pH下特异性聚集的分子解释，这与其中性pH下的行为有显著不同。本文内容仅通过PDF提供。PDF：酸性条件下Ser352位点特异性磷酸化驱动Tau R4聚集? 2026 作者。由英国皇家化学会出版。2026年。作者保留所有权利。本文依据Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 Unported License许可发布。您可以在其他出版物中使用本文材料，无需向RSC另行申请许可，但前提是给予正确署名且不得用于商业用途。