白细胞源性炎症生物标志物与2型糖尿病患者糖尿病视网膜病变进展的关联研究

《Frontiers in Endocrinology》：Association between leukocyte-derived inflammatory biomarkers and diabetic retinopathy progression in patients with type 2 diabetes mellitus

　　

目的：以糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）非进展组为对照，探讨DR进展患者中白细胞来源的炎症生物标志物的变化，并评估这些生物标志物与DR进展之间的关联。方法：本研究共纳入70例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者，其中DR进展组40例，DR非进展组30例。根据扫描激光眼底检查（scanning laser ophthalmoscopy, SLO）结果，将受试者分为DR进展组或DR非进展组。研究人员比较各组内两个时间点之间白细胞来源的炎症生物标志物的变化，并分析生物标志物变化与DR进展之间的关联。结果：两组基线特征差异无统计学意义。在DR进展组中，进展时中性粒细胞（neutrophil, NE）和淋巴细胞（lymphocyte, LYM）计数显著低于基线，而血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）显著升高。其余炎症生物标志物未见显著变化。在DR非进展组中，所有评估的炎症生物标志物在两个评估时间点之间均无显著差异。相关分析显示，DR进展与NE计数变化呈负相关，而DR进展与LYM计数变化或PLR变化之间未发现显著关联。结论：在评估的白细胞来源的炎症生物标志物中，NE计数下降与DR进展显著相关。尽管LYM和PLR在组内随时间表现出显著变化，但其与进展状态的相关性无统计学意义，提示其作用有待进一步验证。

随着生活水平提高及不健康生活方式增多，我国糖尿病（diabetes mellitus, DM）患病率持续上升，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）作为DM最常见的并发症之一，已成为全球视力丧失和失明的重要原因。目前DR的临床管理仍依赖专门的视网膜影像检查，但该检查在基层医疗机构可及性有限，常导致诊断延迟和不可逆视力丧失。因此，亟需经济、便捷、适合常规使用的替代指标。白细胞源性炎症生物标志物，包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）和单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）等，可能为DR进展提供实用的替代指标。炎症已被广泛认为是DR发生和进展的关键因素，慢性高血糖诱导白细胞活化和浸润，促进视网膜微血管内皮细胞、周细胞和神经元的炎症反应，破坏血-视网膜屏障，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）表达，导致病理性新生血管形成。为此，研究人员开展了一项纵向研究，旨在评估同一患者两个时间点白细胞源性炎症生物标志物的变化，并分析其与DR进展的关联。

研究人员纳入2022年10月至2024年12月在山西省人民医院内分泌科两次住院的70例2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者，其中DR进展组40例，DR非进展组30例。根据扫描激光眼底检查（scanning laser ophthalmoscopy, SLO）结果，依据国际临床糖尿病视网膜病变疾病严重程度量表进行DR分级，并根据两次检查间DR严重程度的变化将患者分组。主要技术方法包括：收集患者一般资料和实验室数据，计算复合炎症指数NLR、PLR、MLR、全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index, SIRI）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）和全身炎症聚合指数（aggregate index of systemic inflammation, AISI）；使用SPSS 27.0进行统计分析，正态分布变量以均值±标准差表示，组内比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。

研究结果如下：

3.1 一般资料比较：在首次评估时，两组在性别、年龄、身高、体重、体质指数（body mass index, BMI）和生命体征方面均无显著差异（均p > 0.05）。第二次评估时，两组的身高、体重、BMI和生命体征也无显著差异（均p > 0.05）。两次住院的时间间隔在两组间无显著差异（p > 0.05）。该结果表明两组基线特征均衡，具有可比性。

3.2 临床诊断分期比较：两组在基线时的DR严重程度分级分布差异无统计学意义（p > 0.05），提示两组起始DR状态相近。

3.3 进展组DR阶段转变分布：进展组40例患者中，8例由无糖尿病视网膜病变（NDR）进展为轻度非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR），4例由NDR进展为中度NPDR，1例由NDR进展为重度NPDR，17例由轻度NPDR进展为中度NPDR，3例由轻度NPDR进展为重度NPDR，5例由中度NPDR进展为重度NPDR，1例由重度NPDR进展为增殖期糖尿病视网膜病变（PDR），1例原有PDR加重。该分布显示了DR进展的多样性。

3.4 DR进展组白细胞源性炎症生物标志物的变化：在DR进展组中，第二次评估时中性粒细胞（neutrophil, NE）和淋巴细胞（lymphocyte, LYM）计数显著低于基线（均p < 0.05），PLR显著高于基线（p < 0.05）。单核细胞（monocyte, Mo）计数、血小板（platelet, PLT）计数、NLR、MLR、SIRI、SII和AISI在两个时间点间差异均无统计学意义（均p > 0.05）。该结果表明，在DR进展过程中，NE和LYM计数下降，PLR升高。

3.5 DR非进展组白细胞源性炎症生物标志物的变化：在DR非进展组中，所有评估的炎症生物标志物（NE、LYM、Mo、PLT、NLR、PLR、MLR、SIRI、SII和AISI）两次测量值间差异均无统计学意义（均p > 0.05）。该结果提示，无DR进展时这些生物标志物保持相对稳定。

3.6 NE、LYM和PLR变化与DR进展的相关性：点双列相关分析显示，DR进展与NE计数变化呈显著负相关（r = -0.243, 95% CI: -0.452 to -0.008, p < 0.05），即NE计数下降越多，DR进展的可能性越大。而DR进展与LYM计数变化（r = -0.101, p = 0.406）和PLR变化（r = 0.193, p = 0.109）之间无显著相关性。该结果表明，在白细胞源性炎症生物标志物中，NE计数降低与DR进展的相关性最强。

在讨论部分，研究人员指出，本研究中女性与男性之比为1:2.18，参与者的年龄范围为24至80岁，平均年龄56.27岁，平均BMI为24.97 kg/m²，这与既往研究发现的男性、高龄和较高BMI与DR风险增加相关一致。既往关于白细胞炎症生物标志物与DR关系的研究结果并不一致：有研究报道DR患者外周血Mo计数显著降低，有研究认为MLR对DR的诊断价值有限而NLR和PLR与疾病存在和严重程度更相关，也有研究报道SII和SIRI与DR及糖尿病性黄斑水肿相关。本研究采用患者自身纵向配对设计，发现NE计数下降与DR进展显著相关，但与既往一些研究中NE升高的结果不同。既往研究提示，该关联可能与中性粒细胞释放弹性蛋白酶等炎症介质有关，但具体机制尚不完全清楚。LYM和PLR虽然在进展组内变化显著，但与进展状态的相关性未达到统计学意义，可能反映二元状态变化而非线性关系，其作用仍需更大样本验证。

研究结论：这项探索性研究发现，在所评估的白细胞源性炎症生物标志物中，NE计数下降与DR进展显著相关，这一发现值得进一步研究。尽管LYM和PLR在组内随时间表现出显著变化，但其与进展状态的相关性无统计学意义，表明它们的作用仍处于初步阶段，需要进一步验证。需要注意的是，本研究未确立这些生物标志物的诊断或预测性能，因此这些发现应视为初步的、产生假说的结果，在考虑任何临床应用之前，需要在更大的前瞻性队列中进行确认。