《Chemical Science》：Salt-bridged macrocycles as building blocks for aqueous supramolecular nanotube formationOpen Access
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通过自组装程序化构建纳米管状结构仍是超分子化学中的重大挑战，尤其是在水相介质中实现分子尺度（1–5 nm）孔隙的构建。本研究提出了一种将共价设计与离子氢键相互作用相结合的策略，以生成离散大环，随后堆叠形成纳米管。两个超分子过程——环化与聚合——分别通过1H N
通过自组装程序化构建纳米管状结构仍是超分子化学中的重大挑战，尤其是在水相介质中实现分子尺度（1–5 nm）孔隙的构建。本研究提出了一种将共价设计与离子氢键相互作用相结合的策略，以生成离散大环，随后堆叠形成纳米管。两个超分子过程——环化与聚合——分别通过1H NMR、DOSY NMR、质谱（mass spectrometry）、荧光光谱（fluorescence spectroscopy）、小角X射线散射（SAXS）以及原子力显微镜（AFM）、透射电子显微镜（TEM）和冷冻透射电子显微镜（Cryo TEM）等显微技术进行了独立研究。经定制设计的C形单体可通过建立双重羧酸根:脒盐桥相互作用高保真地环化为异二聚环，该过程在极性和非极性溶剂中均可发生，并受螯合协同效应（chelate cooperativity）稳定。在水相环境中，大环之间的疏水π–π相互作用驱动超分子聚合，生成直径约为4 nm的纳米管。该新方法验证了一个用于自下而上构建纳米管的通用平台，具备水相兼容性，并拓展了功能性纳米结构的设计空间。
研究背景与问题
通过定向、可逆的非共价相互作用进行自组装，能够从相对简单但精确设计的分子构建单元出发，自下而上地构建复杂纳米结构。天然系统能够通过层级控制过程在多个长度尺度上实现多组分的高精度结构化。其中，管状纳米结构是一类重要的自组装生物系统，在细胞中展现出显著的力学、结构及分子传输功能。与其它超分子结构相比，管状结构可提供明确的内腔，从而基于分子尺寸和化学相容性实现选择性底物识别。跨膜离子通道即为此特性的典型代表，其能够沿中央孔道定向传输特定离子和溶质。然而，构建内径精确控制在1–10 nm（与大多数分子尺寸相匹配，对应attoliter尺度受限液体空间）的此类纳米结构，是超分子化学中的重大挑战，其在催化、药物递送、分离技术、传感和电子学等领域具有广阔应用前景。
现有构建纳米尺度管状结构的策略中，两亲分子或嵌段共聚物自组装成圆柱形双层结构的方法最为成熟，但通常产生孔径超过10 nm的纳米管，且对内表面功能化的控制有限。其它可获得接近分子尺寸内腔的方法包括寡聚物的螺旋折叠或共价大环的堆叠，但这些方法往往依赖复杂的合成程序，一旦需要进行结构修饰就必须重新设计。另一种替代策略是通过非共价相互作用构建纳米管的环状片段，即通过较小构建单元的超分子环化，再将这些环进行有序堆叠。该方法显著降低了合成复杂性，同时增强了模块性和结构适应性。此前用于生成这些环状"超单体"的非共价力包括疏水效应驱动的范德华相互作用、配位键以及氢键。然而，水对氢键的强竞争性要求在疏水口袋中隔离核碱基部分，并需在亲脂基团与亲水基团之间找到微妙平衡，才能驱动自组装形成目标管状结构。
研究内容与结论
研究人员提出了一种构建自组装纳米管的新方法，该方法依赖具有离子特性、因而与极性环境相容的定向氢键相互作用——羧酸根:脒盐桥——来构建管状环段。在非极性介质中，可形成双氢键的羧酸:脒界面，且由于互补静电荷的产生，缔合常数异常之大。在极性溶剂（包括水）中，质子转移有利于形成羧酸根:脒盐桥离子对，其中氢键被带相反电荷的离子界面所增强。这种"电荷辅助氢键"类似于天然精氨酸-天冬氨酸桥、RNA茎环结构、锌指-DNA复合物及多种酶活性位点中发现的胍基:羧酸根相互作用。研究人员首先合成了末端带有羧酸或脒官能团的定制C形半圆单体，将互补的羧酸根和脒取代单体结合后，盐桥形成通过螯合协同效应稳定，生成异二聚环状结构。在水相环境中，延伸的环状疏水π表面强烈相互作用，产生具有纳米尺度内腔的超分子管状聚合物。
通过1H NMR、DOSY NMR、质谱、荧光光谱、SAXS以及AFM、TEM和Cryo-TEM等多种技术对环化和聚合两个超分子过程进行了独立研究。1H NMR实验表明，互补单体混合后芳香质子信号发生显著位移，证实了分子间C:A氢键相互作用。DOSY NMR显示50:50混合物的扩散系数低于各单独组分，与形成稍大尺寸的超分子物种一致。质谱检测到[m + 2H]2?分子离子峰，证明了异二聚体在气相中的稳定性。滴定实验测得双位点单体的二聚缔合常数为5.9 × 10? M?1，比单位点参比化合物高一个数量级以上，支持了螯合协同效应稳定的环状物种的形成。有效摩尔浓度（EM）计算值为7 × 10?3，与文献报道的相关双链体数值相当。
在水相中，荧光猝灭实验表明C与A组分结合形成聚集体。解聚实验采用成核-伸长模型分析，确定了单体添加的吉布斯自由能变化为?49.5 ± 0.9 kJ mol?1，协同度为0.30 ± 0.05，表明聚合机制接近等键（isodesmic）聚合。SAXS拟合圆柱模型得到直径3.9 ± 0.1 nm，与纳米管二聚环截面的理论计算值吻合。Cryo-TEM、AFM和TEM图像均显示明确的纤维状或管状结构，其中Cryo-TEM层状间距为4.2 ± 0.2 nm。四种互补技术测得的尺寸（SAXS 3.9 nm、AFM 3.0–3.5 nm、TEM 4.2 nm、Cryo-TEM 4.2 nm）与模型预测的4.1 nm二聚环截面高度一致。此外，加入低浓度NaCl（1 mM）即导致特征光谱带显著减弱，表明外加离子直接干扰羧酸根:脒相互作用，间接证明盐桥对维持纳米管结构至关重要。研究还表明，pH在7–9范围内变化对组装体的光谱性质无显著影响，且组装体在数周内保持稳定，属于热力学稳定的聚集体。
关键技术与方法
研究人员主要运用了以下关键技术方法：核磁共振波谱（1H NMR和DOSY NMR）用于表征分子间相互作用和组装体尺寸；质谱（mass spectrometry）用于验证气相中异二聚体的稳定性；荧光光谱（fluorescence spectroscopy）用于监测组装/解聚过程和测定热力学参数；小角X射线散射（SAXS）用于测定溶液中组装体的直径和形貌；冷冻透射电子显微镜（Cryo-TEM）、原子力显微镜（AFM）和透射电子显微镜（TEM）用于直接观察纳米管的形态和尺寸。
研究结果
羧酸根与脒官能团之间的超分子相互作用及环状二聚体的缔合
通过1H NMR比较100:0、50:50和0:100比例的互补C和A单体混合物，发现混合后芳香质子信号发生显著位移，证实了分子间C:A氢键相互作用。DOSY NMR显示50:50混合物的扩散系数（7.12 × 10?? cm2 s?1）低于各单独组分（C为8.49 × 10??，A为8.26 × 10?? cm2 s?1），与形成稍大尺寸超分子物种一致。质谱检测到[m + 2H]2?分子离子峰（m/z = 1470.7），证明了异二聚体在气相中的稳定性。滴定实验测得双位点C+A对的二聚缔合常数Kdim = 5.9 × 10? M?1，比单位点参比对的Kref = 2.1 × 103 M?1高一个数量级以上，支持螯合协同效应稳定的环状物种形成。计算得到的有效摩尔浓度EM = 7 × 10?3，与文献报道的相关双链体数值相当。荧光滴定实验表明，在高浓度（10?? M）下加入脒化合物导致羧酸根伙伴发生非线性荧光猝灭并达到饱和，表明该条件下聚集体完全形成。
超分子聚合与纳米管形成
将MeOH、丙酮或H?O等对大型π共轭表面溶解性不佳的溶剂加入DMSO中强结合的C:A环状二聚体溶液时，观察到进一步聚集的迹象。在pH = 8的水中，向1.0 × 10?? M的C溶液中加入A组分导致C发射发生非线性失活，并在略低于1当量时达到饱和。解聚实验表明，随着良溶剂THF比例增加，单体发射强度恢复，呈S形曲线，经成核-伸长模型分析确定ΔG? = ?49.5 ± 0.9 kJ mol?1，协同度σ = 0.30 ± 0.05，表明接近等键聚合机制。SAXS拟合圆柱模型得到直径3.9 ± 0.1 nm，与纳米管二聚环截面理论值吻合。Cryo-TEM显示样品中普遍存在明确的纤维结构，层状间距为4.2 ± 0.2 nm。AFM和TEM均显示长纵向物体，呈高度有序的束状排列。四种技术测得的尺寸与模型预测的4.1 nm二聚环截面高度一致。加入1 mM NaCl导致特征光谱带显著减弱，表明离子直接干扰羧酸根:脒相互作用，间接证明盐桥对维持纳米管至关重要。pH在7–9范围内的变化对组装体光谱性质无显著影响，组装体在数周内保持稳定，表明形成的是热力学稳定的聚集体。
讨论与结论
虽然由于溶解性问题无法直接获得水溶液中脒-羧酸根相互作用的直接证据，但完全可溶的单独组分混合后转变为分散体，表明该介质中形成了大型超分子聚集体。此外，NaCl存在下自组装被抑制，为脒-羧酸根盐桥是纳米管形成的主要驱动力提供了有力证据。综合考虑，纳米管可能通过已预形成的盐桥环状二聚体的堆叠，或在生长中纳米管末端环状结构的组装而形成。
本研究建立了一个用于自下而上构建水相超分子纳米管的新平台，所获得的纳米管具有纳米尺度孔隙。通过将共价设计与盐桥相互作用相结合，研究人员证明半圆形C形单体能在极性溶剂中高效环化二聚为离散异二聚大环。这归因于脒:羧酸根相互作用的"变色龙"特性，其能结合离子力和氢键力。单体预组织和与该环化过程相关的螯合协同效应使得环状异二聚体能够高保真形成。当转移至水相介质时，这些大环经历由疏水π–π堆叠驱动的超分子聚合过程，产生柱状管状结构。所获得的聚集模式和形态与模型完全一致，模型预测形成直径精确为4.1 nm的纳米管。总体而言，该策略显著扩展了超分子纳米管工程合成的工具箱，提供了一种结构模块性、合成简便性与水相兼容性的新颖组合。这一创新方法为未来设计具有定制内腔和可控化学修饰的功能性纳米结构铺平了道路，有望在分子传输、催化、传感和分离技术等领域实现新应用。
