《Frontiers in Endocrinology》：Sequential blastocyst transfer improved pregnancy outcomes in patients undergoing frozen-thawed embryo transfer cycles: who will be the ultimate beneficiary
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背景： 序贯胚胎移植（sequential embryo transfer, ET）是针对反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）女性的推荐策略，但目前尚不清楚哪些人群可能从该策略中获益。本研究旨在评估序贯囊胚移植
背景： 序贯胚胎移植（sequential embryo transfer, ET）是针对反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）女性的推荐策略，但目前尚不清楚哪些人群可能从该策略中获益。本研究旨在评估序贯囊胚移植对冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer, FET）周期妊娠结局的价值及其适应症。
方法： 本回顾性研究共纳入639个FET周期，其中常规组319个，序贯组320个。经倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）后，每组各有272个FET周期。进一步根据年龄、既往失败周期数和优质囊胚数进行分层分析。比较两组间的妊娠结局，如临床妊娠率（clinical pregnancy rate, CPR）、着床率、活产率（live birth rate, LBR）、生化妊娠流产率、早期流产率、异位妊娠率、多胎妊娠率以及单胎和多胎妊娠中的早产率和低出生体重率。
结果： 与常规组相比，序贯组的CPR更高（65.4% vs. 54.4%，p = 0.009），多胎妊娠率更低（30.9% vs. 45.9%，p = 0.005）。分层分析显示，与常规组相比，序贯组在年龄≥40岁的患者中获得了更高的CPR（57.7% vs. 31.7%，p = 0.036）和着床率（36.5% vs. 20.7%，p = 0.044）（探索性分析），在年龄<35岁的患者中多胎妊娠率更低（31.9% vs. 51.0%，p = 0.004）。序贯囊胚移植与既往3次失败患者的较低多胎妊娠率（27.8% vs. 48.8%，p = 0.036）和较高LBR（58.4% vs. 41.7%，p = 0.041）相关，并与既往>3次失败患者的较高CPR（63.3% vs. 40.9%，p = 0.031）相关。此外，对于0个优质囊胚的患者，序贯组的CPR（54.5% vs. 39.8%，p = 0.032）和着床率（34.7% vs. 25.2%，p = 0.033）均高于常规组。由于统计效力有限且进行了多重比较，所有亚组分析均为探索性。
结论： 既往失败次数≥3次或拥有0个优质囊胚的患者，或年龄≥40岁的患者，可能从序贯囊胚移植策略中获益。
序贯囊胚移植在冻融胚胎移植周期中的应用：一项基于真实世界的回顾性研究解读
一、研究背景与目的
不孕症在全球范围内的患病率持续上升，已成为一个严峻的生殖健康问题。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）是其主要的治疗手段，然而，反复种植失败（recurrent implantation failure, RIF）仍占IVF病例的10%-15%，给患者带来巨大的心理和经济负担。胚胎着床的成功与否受胚胎质量、子宫内膜容受性、胚胎-内膜对话以及子宫内膜细胞动力学等多种因素影响。为了改善RIF患者的妊娠结局，研究者开发了序贯移植策略，即先在黄体支持后第3天移植一枚卵裂期胚胎，随后在第5天移植一枚囊胚。已有动物实验表明，胚胎移植可增强子宫内膜容受性。在人体的研究中，与传统移植相比，序贯移植对着床和妊娠均有积极效果。然而，对于哪些特定人群能从这种策略中获得最大益处，目前尚不明确。因此，本研究旨在评估序贯囊胚移植（即在孕激素给药后第5天移植一枚囊胚，随后在第6天再移植一枚囊胚）在冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer, FET）周期中对妊娠结局的影响，并探索其适用人群。
二、主要技术方法
本研究是一项来自河北生殖妇产医院的回顾性研究，纳入了2018年5月至2023年12月期间接受FET且有≥2次既往ET失败史的患者。研究人员采用倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）以减少选择偏倚和混杂因素，按1:1比例进行匹配，卡钳值设为0.05。匹配变量包括年龄、身体质量指数（body mass index, BMI）、不孕年限、抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）、基础卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone, bFSH）、既往失败周期数、流产次数、原发不孕率、不孕原因、内膜准备方案、内膜厚度、优质囊胚率和第5日囊胚率。根据Gardner评分系统进行囊胚分级，评分≥3BB定义为优质囊胚。常规组于孕激素给药后第5天同时移植两枚囊胚；序贯组于第5天移植一枚囊胚，第6天再移植一枚囊胚。统计分析使用SPSS 25.0和GraphPad Prism 9，采用独立t检验、Mann–Whitney U检验、χ2检验及二元逻辑回归分析。
三、研究结果
1. 两组患者的总体妊娠结局
PSM后，序贯组的临床妊娠率（clinical pregnancy rate, CPR）显著高于常规组（65.4% vs. 54.4%, p = 0.009），而多胎妊娠率显著低于常规组（30.9% vs. 45.9%, p = 0.005）。在双胎妊娠的低出生体重率方面，序贯组显著高于常规组（48.4% vs. 31.0%, p = 0.030）。两组在活产率（live birth rate, LBR）、生化妊娠流产率、早期流产率等其他指标上无显著差异。
2. 基于年龄分层的妊娠结局比较
在年龄≥40岁患者的探索性分析中，序贯组的CPR（57.7% vs. 31.7%, p = 0.036）和着床率（36.5% vs. 20.7%, p = 0.044）均显著高于常规组。在年龄<35岁的患者中，序贯组的多胎妊娠率显著更低（31.9% vs. 51.0%, p = 0.004）。在35-39岁患者中，序贯组双胎妊娠的低出生体重率呈现数值上的升高趋势（78.6% vs. 30.0%, p = 0.050）。
3. 基于既往失败周期数的妊娠结局比较
在既往失败>3次的患者中，序贯组的CPR（63.3% vs. 40.9%, p = 0.031）和LBR（49.0% vs. 29.5%, p = 0.056）均高于常规组，其中CPR差异显著。在既往失败3次的患者中，序贯组的LBR（58.4% vs. 41.7%, p = 0.041）显著更高，多胎妊娠率（27.8% vs. 48.8%, p = 0.036）显著更低。在既往失败2次的患者中，序贯组的早期流产率呈数值上的升高趋势（20.4% vs. 11.2%, p = 0.090）。
4. 基于优质囊胚数量的妊娠结局比较
在0个优质囊胚的患者中，序贯组的CPR（54.5% vs. 39.8%, p = 0.032）和着床率（34.7% vs. 25.2%, p = 0.033）均显著高于常规组。在2个优质囊胚的患者中，序贯组的着床率（54.4% vs. 66.7%, p = 0.040）和多胎妊娠率（37.0% vs. 66.0%, p = 0.003）均显著低于常规组。
5. 移植策略对妊娠结局影响的回归分析
二元逻辑回归分析显示，在校正多个混杂因素后，序贯囊胚移植策略仍是提高CPR的独立影响因素（OR 1.524, 95% CI 1.048–2.217, p = 0.028）。此外，囊胚质量和女性年龄是影响LBR的关键独立因素。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究表明，序贯囊胚移植能显著提高FET周期的CPR并降低多胎妊娠率。其机制可能与序贯移植覆盖了更宽的着床窗口期（window of implantation, WOI），提高了胚胎与子宫内膜的同步性有关；首次移植也可能诱导子宫内膜向更易接纳的状态转变。然而，序贯组较高的早期流产率以及双胎妊娠中早产和低出生体重的增加趋势值得关注。通过分层分析发现，对于年龄<35岁或拥有2个优质囊胚的患者，序贯移植未能提升妊娠率，但显著降低了多胎妊娠率，因此其应用需权衡利弊。而对于年龄≥40岁、既往失败≥3次或无可移植优质囊胚的患者，序贯移植则显示出改善妊娠结局的潜力，可能是更合适的候选人群。但研究者强调，所有亚组分析因统计效力有限和多重比较，应视为探索性结论。
研究结论： 总之，序贯囊胚移植可以改善接受FET周期患者的妊娠结局。本研究证实了一个重要发现：年龄<35岁或拥有两个优质囊胚的患者在接受序贯囊胚移植后，其多胎妊娠率更低。本研究的探索性初步结果显示，对于既往三次移植失败的患者，序贯移植与更高的LBR相关；在既往失败超过三次的患者中，序贯组观察到更高的CPR和一个数值上更高但未达到统计学意义的LBR；序贯囊胚移植还在0个优质囊胚或年龄≥40岁的患者中产生了更高的CPR和着床率。尽管由于有限的统计效力和多重比较，所有亚组分析都是探索性的，但本研究仍然为序贯移植策略的应用提供了有价值的证据。
