《Frontiers in Nutrition》：Cholesterol-modified prognostic nutritional index: a novel nutritional biomarker for prevalent diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus
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目的：探讨胆固醇修饰预后营养指数（cholesterol-modified prognostic nutritional index，CPNI）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者糖尿病视网膜病变（d
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目的：探讨胆固醇修饰预后营养指数（cholesterol-modified prognostic nutritional index，CPNI）与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）之间的关联及剂量-反应关系，并评估其识别现患DR的临床应用价值。
方法：这项回顾性横断面研究共纳入1，750例T2DM患者（其中合并DR者654例，无DR者1，096例）。研究人员采用多变量logistic回归、亚组分析、趋势分析和限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析评估CPNI与现患DR之间的关联。基于最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归及多变量logistic回归筛选的变量，构建了用于识别现患DR的列线图。模型性能通过区分度、校准度、Bootstrap内部验证、增量预测性能和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）进行评估。
结果：较高的CPNI水平与现患DR独立相关（OR = 1.024，95% CI：1.012–1.037，p < 0.001）。RCS分析显示CPNI与现患DR之间存在显著的正向线性剂量-反应关系，未发现非线性证据。亚组分析显示，在体质指数（body mass index，BMI）< 25 kg/m2及有饮酒史的患者中，该关联更为显著。纳入病程、胰岛素使用、中性粒细胞计数、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）及CPNI的列线图显示出可接受的区分度（表观AUC = 0.724；校正乐观偏差后AUC = 0.715）、良好的校准度及较优的临床效用。
结论：CPNI与T2DM患者现患DR独立正相关，并呈现线性剂量-反应关系。纳入CPNI的列线图在识别现患DR方面表现出可接受的性能。
论文解读文章：
一、研究背景与目的
糖尿病已成为全球重大公共卫生挑战，2024年全球20–79岁成人糖尿病患病率达11.11%，预计2050年将升至12.96%。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占全部糖尿病病例的90%–95%，其慢性并发症严重损害患者生活质量并造成巨大社会医疗负担。糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，累及近三分之一的糖尿病患者，是全球成人视力损害和失明的主要原因。DR的病理特征包括视网膜微血管异常、组织缺血、新生血管形成及血-视网膜屏障破坏，最终导致不可逆的视力丧失。因此，识别与DR相关的因素对早期发现和管理具有重要意义。
越来越多的证据表明，营养和炎症状态在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥关键作用。预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）已在多种T2DM相关并发症中被广泛研究，被认为是糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病和DR的重要预测指标。基于传统PNI，胆固醇修饰预后营养指数（cholesterol-modified prognostic nutritional index，CPNI）最初在乳腺癌研究中建立，由总胆固醇、血清白蛋白和淋巴细胞计数构成，在癌症和原发性胆汁性胆管炎等疾病的风险评估和预后判断中表现出良好的预测性能。然而，CPNI在T2DM及其并发症中的作用，尤其是其在DR中的临床相关性，尚未得到充分研究。本研究旨在探讨T2DM患者中CPNI与DR的关联，并建立基于CPNI的列线图用于识别现患DR，为营养-炎症状态在DR筛查和风险分层中的潜在应用提供证据。
二、研究方法概述
本研究为回顾性横断面研究，在哈尔滨医科大学附属第一医院进行，经医院伦理委员会批准。研究纳入2024年7月至2025年7月在内分泌科住院的1，750例T2DM患者，其中DR组654例，非DR组1，096例。纳入标准包括年龄≥18岁、符合T2DM诊断标准、有完整实验室检查数据、完成光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）检查。排除其他类型糖尿病、活动性炎症或感染、自身免疫性疾病、急慢性肾肝疾病、恶性肿瘤史、其他严重眼科疾病及妊娠等。
DR评估采用标准化眼科方案，包括眼底摄影和OCTA，依据早期治疗糖尿病视网膜病变研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）标准判定，由两名经验丰富的眼科医生独立评估，分歧时由第三名高级眼科医生仲裁。实验室检测包括空腹静脉血标本分析，CPNI计算采用公式：CPNI = 4.8 × 总胆固醇（mmol/L）? 1.5 × 白蛋白（g/L）? 7.7 × 淋巴细胞计数（×10?/L）+ 126。
统计方法方面，研究人员采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归进行变量筛选，通过10折交叉验证和λ1se准则选择最精简稳定的变量集。随后进行单因素和多因素logistic回归分析CPNI与DR的关联，采用四分位数分组和趋势检验评估剂量-反应关系，使用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）分析非线性关联。亚组分析和交互作用检验评估潜在效应修饰。基于多因素logistic回归中显著的变量构建列线图，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线、曲线下面积（area under the curve，AUC）、Bootstrap内部验证（1，000次重采样）、综合判别改善指数（integrated discrimination improvement，IDI）、净重分类改善指数（net reclassification improvement，NRI）、校准曲线、Brier评分、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评估模型性能。Spearman相关分析用于探讨CPNI与其他临床指标的关系。
三、主要研究结果
3.1 患者基线特征
共纳入1，750例T2DM患者，DR组与NDR组在年龄、病程、BMI、高血压史、胰岛素使用、中性粒细胞计数、空腹血糖、ALT、AST、LDL-C、白蛋白、尿素、肌酐、HbA1c、空腹胰岛素及CPNI方面差异有统计学意义（p < 0.05）。DR组患者年龄更大、病程更长、BMI更低、胰岛素使用比例更高，HbA1c和CPNI水平显著升高。
3.2 LASSO回归变量筛选
LASSO回归筛选出6个非零系数变量，包括病程、胰岛素使用、中性粒细胞计数、ALT、HbA1c和CPNI。该过程通过L1正则化惩罚实现有效特征选择和过拟合预防。
3.3 CPNI与DR的关联及剂量-反应关系
单因素logistic回归显示，年龄、BMI、病程、胰岛素使用、中性粒细胞计数、ALT、HbA1c和CPNI均与DR显著相关。多因素logistic回归调整性别、年龄、BMI及LASSO筛选变量后，CPNI仍与DR独立相关（OR = 1.024，95% CI：1.012–1.037，p < 0.001）。按CPNI四分位数分组分析显示，与最低四分位数组（Q1）相比，Q3（调整后OR = 1.385）和Q4（调整后OR = 1.506）的DR风险显著升高，趋势检验显著（P for trend < 0.001）。RCS分析在粗模型和调整模型中均显示CPNI与DR之间存在显著的正向线性剂量-反应关系（整体关联P < 0.001），非线性检验不显著（P for nonlinear > 0.05）。
3.4 亚组分析和交互作用
亚组分析显示，BMI（P for interaction = 0.028）和饮酒状态（P for interaction = 0.047）存在显著交互作用。在BMI < 25 kg/m2的患者中，CPNI与DR的关联更强（OR = 1.040，95% CI：1.022–1.059）；有饮酒史者中关联也更显著（OR = 1.048，95% CI：1.018–1.080）。其余亚组未发现显著交互作用，整体关联方向保持一致。
3.5 列线图构建与内部验证
基于多因素logistic回归中独立显著的变量（病程、胰岛素使用、中性粒细胞计数、ALT、HbA1c和CPNI）构建列线图。该模型表观AUC为0.724（95% CI：0.697–0.750），经1，000次Bootstrap内部验证后，乐观校正AUC为0.715（95% CI：0.661–0.770）。相比基础临床模型，列线图具有更低的?2对数似然值（1764.40 vs. 1775.05）、AIC（1776.40 vs. 1785.05）和BIC（1813.63 vs. 1816.96），模型拟合更优。DeLong检验显示AUC差异无统计学意义。增量判别分析显示IDI为0.006（95% CI：0.002–0.010），置信区间完全高于零，表明CPNI的加入使连续风险判别有统计学意义的微小改善；NRI为0.071（95% CI：?0.035–0.183），未达显著水平。校准方面，列线图Brier评分为0.199（95% CI：0.190–0.208），Hosmer-Lemeshow检验不显著（p = 0.489），表明预测概率与实际结果间具有良好一致性。决策曲线分析显示列线图在较宽阈值概率范围内提供正向净临床获益。
3.6 CPNI与其他临床指标的相关性
Spearman相关分析显示，CPNI与年龄、病程、空腹血糖、HbA1c、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、总胆固醇、胰岛素使用和尿素呈正相关（p < 0.05）；与ALT、AST、白蛋白、BMI、心血管疾病、空腹胰岛素、性别、淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、吸烟、服用降糖药物和尿酸呈负相关（p < 0.05）；与饮酒、肌酐和高血压无显著相关。
四、讨论总结与结论
据研究人员所知，这是首个系统评估T2DM患者中CPNI与DR关联并建立基于CPNI列线图的研究。CPNI整合总胆固醇、血清白蛋白和淋巴细胞计数，从营养储备、炎症调控和免疫功能等多个维度反映机体的营养-炎症-免疫状态。高胆固醇可通过激活ECE-1/ET-1信号通路加剧视网膜内皮功能障碍；低白蛋白血症可加重氧化应激和炎症反应；淋巴细胞数量和功能异常可能促进视网膜局部炎症失衡。这些机制共同支持CPNI与DR之间的生物学关联。
亚组分析发现BMI和饮酒可能修饰CPNI与DR的关联，提示在评估营养-炎症标志物与DR关系时需考虑个体代谢特征和生活方式因素。尽管CPNI纳入列线图后的增量预测价值有限（AUC增加仅0.004，NRI不显著），但其在连续重分类方面具有统计学意义的微小改善（IDI = 0.006），可能提供超越传统临床变量的补充信息。
研究主要优势包括：首次系统证明CPNI与T2DM患者DR的独立关联；建立基于CPNI的列线图；识别BMI和饮酒作为潜在效应修饰因素；采用多种互补统计方法验证结果的稳健性。局限包括：横断面设计无法确立因果关系；单中心来源可能存在选择偏倚；缺乏降脂药、降压药等可能影响胆固醇代谢和炎症状态的治疗信息；未分别评估CPNI各组成部分对DR风险的相对贡献；列线图的实际临床效用需谨慎解释。
研究结论：CPNI与T2DM患者现患DR独立正相关，并呈线性剂量-反应关系。纳入CPNI和其他临床变量的列线图在识别现患DR方面表现出可接受的性能。未来需要开展前瞻性多中心研究，以确定CPNI是否与后续DR发生相关，以及是否为未来风险预测提供额外价值。
