c-MET与EGFR共表达在局部进展期及转移性胃癌中的预后意义：一项回顾性队列研究

《Frontiers in Oncology》：Prognostic significance of co-expression of c-MET and EGFR in locally advanced and metastatic gastric cancer: a retrospective cohort study

　　

目的：胃癌（gastric cancer, GC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因。尽管针对HER2和PD-L1的分子靶向治疗已取得进展，但受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）共激活，尤其是c-MET与EGFR之间的共激活，在胃癌中的作用仍不明确。本研究旨在探讨c-MET与EGFR过表达与胃癌患者临床病理特征及预后的相关性，并揭示c-MET与EGFR共表达在胃腺癌中的预后意义。方法：研究人员回顾性分析了214例中国胃癌患者的临床病理数据，并通过免疫组织化学法检测c-MET和EGFR的表达水平。采用χ²检验分析其与临床病理特征的关联。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型分析c-MET、EGFR及其共表达与患者预后的关系。结果：c-MET和EGFR的阳性表达率分别为21.96%（47/214）和68.22%（146/214）。c-MET过表达显著作为总生存期（overall survival, OS）不良的独立预测因子（P=0.023）。相反，单独EGFR表达无显著预后价值。值得注意的是，18.22%（39/214）的病例表现为c-MET和EGFR共表达。单独EGFR表达组患者预后最佳，而单独c-MET表达组临床生存最差。此外，c-MET和EGFR共表达患者的生存优于单独c-MET表达者（P=0.007）。结论：c-MET过表达是胃癌不良结局的可靠预后指标。c-MET与EGFR的频繁共表达提示RTK交叉互作的潜在机制，有必要进一步探讨双重靶向治疗策略。

**论文解读：c-MET与EGFR共表达在胃癌中的预后价值及治疗启示**

**一、研究背景与目的**

胃癌（gastric cancer, GC）作为全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位居前列，尤其在中国疾病负担沉重。尽管近年来以人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor type 2, HER2）和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）为靶点的分子靶向治疗及免疫治疗取得了显著进展，但胃癌患者的总生存期（overall survival, OS）改善仍十分有限，临床迫切需要更多有效的分子靶点及预后生物标志物。间质-上皮细胞转化因子（c-Mesenchymal-epithelial transition, c-MET）属于受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK）家族，其异常激活可驱动肿瘤细胞分裂、增殖和侵袭。已有研究表明，MET信号通路与胃癌不良临床结局相关，凸显了c-MET的治疗潜力。然而，抗c-MET药物在临床应用中常因固有耐药和不良反应而疗效受限。"RTK共激活"是肿瘤细胞逃避正常细胞调控和清除、促进化疗耐药和肿瘤进展的关键机制之一，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）与c-MET之间的信号通路功能性交叉互作尤为典型。既往研究已在乳腺癌、肺癌及胃癌等多种恶性肿瘤中观察到c-MET与EGFR的并发突变和蛋白共表达。因此，针对EGFR和c-MET的双重阻断被认为是胃癌的一种潜在治疗策略，但中国胃癌患者中c-MET与EGFR的共表达模式及其预后意义尚不清楚。基于这一背景，本研究旨在探讨c-MET与EGFR过表达与胃癌患者临床病理特征及预后的相关性，并重点分析多RTK共表达的临床意义，以期为胃癌患者分层和联合靶向治疗提供依据。

**二、研究内容与主要结论**

研究人员回顾性收集了2022年8月至2023年8月在江南大学附属医院确诊的214例局部进展期和转移性胃癌患者的临床病理资料，通过免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）法检测c-MET和EGFR的蛋白表达水平，并综合运用χ²检验、Spearman等级相关分析、Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归模型等统计学方法，系统分析了c-MET、EGFR及其共表达与患者临床病理特征和预后的关系。研究结果显示，c-MET阳性表达率为21.96%（47/214），EGFR阳性表达率为68.22%（146/214）。c-MET过表达与患者OS不良显著相关，是独立的预后不良预测因子（P=0.023）；而单独EGFR表达无显著预后价值。进一步的共表达分析发现，18.22%（39/214）的患者同时呈现c-MET和EGFR过表达，且两者蛋白表达呈显著正相关（P=0.014）。在预后方面，单独EGFR表达组患者预后最佳，单独c-MET表达组预后最差，而c-MET和EGFR共表达组患者生存优于单独c-MET表达组（P=0.007），提示共存的EGFR表达可在一定程度上抵消c-MET过表达带来的生存劣势。该研究的重要意义在于：首次在中国胃癌人群中较为系统地揭示了c-MET和EGFR共表达的模式及其预后意义，证实c-MET过表达是胃癌患者不良预后的独立生物标志物，为胃癌高风险人群的筛选提供了潜在指标，并为c-MET/EGFR联合靶向治疗策略的探索提供了理论基础和临床依据。

**三、研究关键技术与方法**

本研究为单中心回顾性队列研究。研究人员收集了江南大学附属医院2022年8月至2023年8月期间214例经病理明确诊断的局部进展期和转移性胃癌患者的临床病理数据。主要技术方法包括：（1）免疫组织化学（IHC）法检测c-MET和EGFR蛋白表达水平，采用Ventana Benchmark ULTRA系统（罗氏诊断）及相应兔源单克隆抗体，由两名经验丰富的病理医师双盲独立评估染色结果并依据已发表标准评分；（2）χ²检验分析蛋白表达与临床病理特征之间的关联；（3）Spearman等级相关分析评估c-MET与EGFR及其他蛋白表达的相关性；（4）Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验比较不同表达组间的OS差异；（5）Cox单因素和多因素比例风险回归模型分析独立预后因素。

**四、研究结果详解**

**1. c-MET免疫组化表达及其与临床病理特征的关系**：在214例胃癌标本中，c-MET免疫组化评分为0分者80例、1+者87例、2+者42例、3+者5例。以评分2-3定义为阳性，c-MET总体阳性率为20.41%。经χ²检验分析，c-MET表达与患者年龄、性别、肿瘤位置、神经侵犯、分化程度、脉管癌栓、转移状态、淋巴结转移状态、DNA错配修复（mismatch repair, MMR）状态及PD-L1、HER2、Ki-67表达水平均无显著相关性（P>0.05）。

**2. EGFR免疫组化表达及其与临床病理特征的关系**：214例标本中，146例（70.92%）为EGFR阳性（2+者116例，3+者30例），114例（29.08%）为阴性。EGFR过表达与HER2低表达显著相关（P=0.011），而与其他常规临床病理特征无显著统计学相关性。

**3. c-MET和EGFR表达的相关性分析**：Spearman等级相关分析显示，c-MET与EGFR蛋白表达存在显著正相关（r_s=0.168，P=0.014）。联合分析显示，39例（18.22%）同时呈现c-MET与EGFR共过表达，8例（3.73%）仅c-MET过表达，107例（50.00%）仅EGFR过表达，60例（20.04%）两者均为阴性。

**4. c-MET和EGFR表达对生存的影响**：随访至2024年7月12日，59例（27.57%）患者死亡，155例（72.43%）存活。Kaplan-Meier分析显示，c-MET阳性组患者OS显著劣于阴性组（P=0.023），而EGFR表达状态对OS无显著影响（P=0.227）。单因素Cox回归显示，c-MET过表达、神经侵犯、脉管癌栓和远处转移均与不良OS显著相关。多因素Cox回归确认神经侵犯（P=0.023）和远处转移/TNM分期（P<0.001）是OS的独立预后因素。四组（均阴性组、单独c-MET阳性组、单独EGFR阳性组、双阳性组）之间的累积生存差异显著（P=0.007），其中单独EGFR表达组预后最佳，单独c-MET表达组临床生存最差。

**五、讨论与结论总结**

在讨论部分，研究人员指出，RTK间的交叉互作是促进肿瘤生长和转移的重要机制。既往研究已证实c-MET在多种肿瘤中加速疾病进展并与治疗耐药相关。本研究中，c-MET在胃癌中的阳性表达率与以往中国胃癌队列报道一致，且确认为独立不良预后因素，其机制可能与异常c-MET激活引发RAS/MAPK、PI3K/Akt和Wnt/β-catenin等多条下游致癌信号通路有关，从而促进细胞侵袭、转移及肿瘤干细胞维持。尽管多种c-MET靶向小分子抑制剂（如赛沃替尼、克唑替尼、卡博替尼）在临床前及早期临床研究中显示出抗肿瘤活性，但均未获批用于胃癌治疗，主要原因是缺乏有效的患者筛选预测生物标志物。本结果c-MET蛋白过表达可作为不良预后独立标志物，为筛选可能获益于c-MET靶向治疗的候选患者提供了潜在指标。EGFR方面，本研究中EGFR蛋白阳性表达率处于文献报道的8%-85%波动范围内，且发现EGFR阳性与HER2表达伴随，但未显示与其他临床病理特征的显著相关性。研究人员认为，这种不一致主要归因于三方面：EGFR蛋白表达水平与其基因突变/扩增状态的不一致性、胃癌的异质性（不同Lauren分型中EGFR预后价值可能不同）、以及缺乏统一的胃癌EGFR免疫组化评分标准。关于共表达，本研究中18.22%的病例呈现c-MET/EGFR共表达，且两者表达显著正相关，这为RTK共激活在胃癌中作为常见分子事件提供了直接证据。研究人员观察到双阳性组患者的OS显著优于单独c-MET阳性组，他们推测这或许提示与EGFR共存可在一定程度上部分抵消c-MET过表达所赋予的生存劣势。基于此，研究人员进一步讨论了c-MET/EGFR交叉互作的潜在分子机制，包括胶质母细胞瘤中EGFR-vIII对c-MET的反式激活、结直肠癌中MET表达下调可恢复对EGFR抑制剂的敏感性，以及非小细胞肺癌中c-Met和EGFR共定位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/S6蛋白激酶（mTOR/S6K）通路协同促进细胞增殖等。这些证据支持研究人员的假说，即c-MET和EGFR之间可能存在相互交叉激活机制，联合用药或可成为胃癌靶向治疗的突破口。研究结论部分指出，本研究在较大胃癌队列中证实c-MET蛋白过表达是独立的预后不良预测因子，为筛选高风险胃癌患者提供了潜在生物标志物。同时，研究人员发现胃癌中c-MET和EGFR共表达率较高，提示RTK交叉互作是胃癌中常见的分子事件。尽管c-MET/EGFR共表达的预后价值仍需进一步验证，但高共表达率为探索c-MET/EGFR联合靶向治疗在胃癌中的可行性提供了合理依据。这些发现不仅为后续c-MET/EGFR交叉互作的分子机制研究奠定了坚实基础，也为胃癌个体化靶向治疗，特别是克服单一靶向治疗耐药方面提供了新的方向。