单细胞基础模型与大规模Perturb-seq联合驱动的细胞炎症表型逆转靶点优先排序：疾病相关促炎刺激显著提升靶点识别

《Digital Discovery》：Phenotypic reversion and target prioritization for cellular inflammation via representation learning with foundation modelsOpen Access

　　

识别能够逆转疾病相关细胞表型使其回归健康状态的遗传扰动是药物早期发现中的核心挑战。我们提出了一个概念验证框架，利用单细胞基础模型（scFMs）和大规模 Perturb-seq 数据集，为细胞炎症表型逆转的目标进行优先排序。我们同时纳入了基础状态和促炎信号条件，具体包括白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的刺激，以评估动脉粥样硬化疾病相关的刺激是否能改善对疾病进展关键基因和通路的识别。我们的数据集包含 864,115 个内皮细胞，并接受了 1,740 个独特的遗传扰动。通过同时设置两种条件，我们识别出了那些基因表达效果依赖于细胞状态的靶点。利用 scFMs，我们将单细胞转录组嵌入到高维潜在空间，并根据扰动将炎症转录组特征向未处理对照方向偏移的能力对其进行排序。通过与已注释的基因集和专家策划的靶点进行基准比较，我们发现已知炎症调节因子和生物学相关靶点存在稳健的富集，尽管这些模型事先并不了解这些靶点的信息。重要的是，与仅使用基础条件相比，同时纳入基础状态和促炎条件显著提高了炎症相关靶点的识别效果。这凸显了在扰动实验中纳入疾病相关刺激的价值。我们的结果突显了 scFMs 在数据驱动靶点提名中的效用，强调了细胞状态在调控反应中的作用，并为机器学习引导的靶点发现提供了一种可扩展、模型无关的方法。本工作为推动炎症相关疾病的生物学理解提供了有价值的社区资源。

此内容仅可通过 PDF 获取。

打开 PDF 在新窗口中打开《基于基础模型表示学习的细胞炎症表型逆转与靶点优先排序》

? 2026 作者所有。由英国皇家化学学会出版

2026

作者

本文根据 知识共享署名 4.0 国际许可协议 授权。您可以在其他出版物中使用本文材料，无需向 RSC 另行申请许可，但须给予正确的致谢。

本文根据 知识共享署名 4.0 国际许可协议 授权。