《Frontiers in Neurology》：Co-recorded conditions in ischemic and hemorrhagic stroke: a 20-year national analysis of 598,186 natural deaths with machine learning
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本研究旨在利用巴西全国性、经亚型确认的致死性卒中大型数据集，刻画缺血性与出血性卒中共记录疾病的共现模式并识别相关共记录疾病。研究人员分析了2000至2019年间巴西死亡信息系统中记录的598,186例自然死亡，包括288,724例（48.3%）出血性卒中和30
本研究旨在利用巴西全国性、经亚型确认的致死性卒中大型数据集，刻画缺血性与出血性卒中共记录疾病的共现模式并识别相关共记录疾病。研究人员分析了2000至2019年间巴西死亡信息系统中记录的598,186例自然死亡，包括288,724例（48.3%）出血性卒中和309,462例（51.7%）缺血性卒中。采用层次聚类识别共记录疾病聚类，并运用基于Apriori算法的关联规则挖掘揭示疾病共现的隐藏模式。研究人员构建了逻辑回归、随机森林和XGBoost模型，基于人口统计学特征与共记录疾病谱对卒中亚型进行分类。缺血性卒中患者的共记录疾病负担显著更高（中位数2，IQR 1–3），而出血性卒中为（中位数1，IQR 1–2；p<0.001）。对于出血性卒中，识别出12条关联规则，其中最强规则涉及感染性疾病与呼吸系统疾病的共现（如{高血压=是，感染性疾病=是}→{呼吸系统疾病=是}，提升度=2.57）以及内分泌/代谢性疾病与高血压的共现（提升度=1.67），而规则{精神障碍=是}→{高血压=是}（提升度=1.27，置信度=53.9%）是12条规则中最弱的。相比之下，缺血性卒中产生8条规则，反映感染性疾病、呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病及内分泌/代谢性疾病之间的关联。逻辑回归模型预测卒中亚型的AUC为0.768，各敏感性分析中表现一致。年龄标准化分析显示，20年间缺血性卒中比例从48.8%上升至51.5%，粗比例上升中约半数可归因于人口老龄化（粗缺血性卒中比例达54.7%）。两种亚型的共记录疾病负担均显著增加（缺血性卒中中≥3种共记录疾病的比例为24.8%至33.3%）。研究人员观察到，出血性卒中和缺血性卒中具有不同的共记录疾病共现模式：出血性卒中表现为以高血压为核心、合并感染性疾病、呼吸系统疾病和内分泌/代谢性疾病的较为简单的共现模式，而缺血性卒中的特征为心血管与代谢性多病共病的聚集。上述发现有待前瞻性研究进一步验证。
论文解读：
**研究背景与问题**
卒中在全球范围内仍是致死和致残的主要原因，估计每年发生1220万例新发病例和660万例死亡。过去三十年间，全球卒中负担增加了70%，主要受人口结构转变和中低收入国家（LMICs）心血管代谢危险因素患病率上升驱动。既往研究（如INTERSTROKE）已确认高血压是缺血性与出血性卒中的共同主导危险因素，但后续分析表明，两种亚型的危险因素谱存在显著差异：代谢性和心血管疾病与缺血性卒中关联更强，而高血压和酒精使用与出血性卒中关联更强。然而，现有研究多聚焦于高收入人群，且通常孤立地考察单一共病，缺乏对真实临床人群中疾病多维共现模式的系统刻画。此外，精神障碍在卒中发病中的作用长期未得到充分研究。基于死亡证明数据的研究亦无法可靠区分卒中前的既有疾病与急性卒中并发症。因此，研究人员利用巴西2000至2019年间598,186例经亚型确认的致死性卒中全国性死亡数据，旨在通过层次聚类、关联规则挖掘和机器学习方法，识别缺血性与出血性卒中的共记录疾病共现模式，重点考察精神障碍与经典心血管危险因素的共现关系，并分析共记录疾病负担的20年时间趋势。
**研究方法**
研究数据来源于巴西死亡信息系统（SIM），纳入2000至2019年间脑血管病相关死亡记录，经排除未指定卒中亚型（I64）、多种亚型、年龄<19岁、信息缺失及外因死亡后，最终纳入598,186例自然死亡，其中出血性卒中288,724例（48.3%），缺血性卒中309,462例（51.7%）。研究人员统计了14种共记录疾病（包括高血压、呼吸系统疾病、内分泌/代谢性疾病、心血管疾病、感染性疾病、精神障碍等）的患病率与负担。分析分为四部分：其一，采用Ward连接和欧氏距离的层次聚类，根据14种共记录疾病在两种卒中亚型间的患病率谱进行聚类（k=4，平均轮廓宽度=0.533）；其二，应用Apriori算法分别对两种亚型进行关联规则挖掘，出血性卒中最小支持度设为0.5%，缺血性卒中设为2%，规则过滤条件为置信度≥50%、提升度>1、规则长度2–4项，且仅保留所有条件均为“存在”的规则；其三，构建L2正则化逻辑回归、随机森林和XGBoost三种机器学习模型，以人口学特征和14种共记录疾病预测卒中亚型，70%训练集/30%测试集划分，评价指标包括准确率、敏感性、特异性及AUC；其四，进行年龄分层、性别分层、区域分析以及五项敏感性分析（基线、≥1种共病、≥2种共病、排除呼吸系统疾病、排除感染性疾病）。时间趋势分析比较2000–2004年至2015–2019年四个5年时期的粗略和年龄标准化变化。
**研究结果**
共记录疾病负担方面，缺血性卒中患者的中位共记录疾病数为2（IQR 1–3），显著高于出血性卒中的中位数1（IQR 1–2）（p<0.001）。缺血性卒中患者中29.6%具有≥3种共记录疾病，几乎是出血性卒中的两倍（14.9%）；出血性卒中患者更可能无任何共记录疾病（22.4% vs 10.8%）。在14种共记录疾病中，仅高血压、神经系统疾病和血液疾病在出血性卒中中更为常见（高血压：42.5% vs 36.4%；神经系统疾病：16.9% vs 7.9%；血液疾病：2.9% vs 1.0%）。
共记录疾病模式与聚类方面，所有14种共记录疾病在两种亚型间差异均有统计学意义（p<0.001）。缺血性卒中患者呼吸系统疾病（48.2% vs 25.4%）、感染性疾病（25.2% vs 13.1%）、内分泌/代谢性疾病（19.8% vs 9.7%）及心力衰竭（6.3% vs 1.7%）和心律失常（7.6% vs 2.4%）的患病率明显更高。森林图显示心血管和代谢性疾病与缺血性卒中强关联（心力衰竭OR=3.86；心律失常OR=3.40）。相关矩阵显示缺血性卒中中呼吸系统疾病与感染性疾病呈中等正相关（r=0.27），而心血管疾病之间的两两相关很弱（高血压-心力衰竭r=?0.01；高血压-心律失常r=0.00）。层次聚类识别出四个聚类，大致将具有相似患病率谱的条件分为呼吸/感染类、心血管/代谢类、神经精神类等，但这些聚类描述的是条件在亚型间患病率相似性，而非患者层面的多病聚类。
关联规则挖掘方面，出血性卒中识别出12条规则，最强规则涉及感染性疾病与呼吸系统疾病共现（如{高血压=是，感染性疾病=是}→{呼吸系统疾病=是}，提升度=2.57；{感染性疾病=是}→{呼吸系统疾病=是}，提升度=2.50）以及内分泌/代谢性疾病与高血压共现（提升度=1.67）；规则{精神障碍=是}→{高血压=是}（支持度=1.75%，置信度=53.9%，提升度=1.27）是12条规则中最弱的。缺血性卒中识别出8条规则，提升度范围1.13–2.05，反映感染性疾病、呼吸系统疾病、泌尿生殖系统疾病和内分泌/代谢性疾病之间的关联。由于两种亚型使用了不同的最小支持度阈值，规则数量不可直接比较。
机器学习分类方面，逻辑回归和XGBoost表现相当（AUC分别为0.768和0.773），优于随机森林（AUC=0.755）。主要预测因子为高血压、年龄组、呼吸系统疾病、内分泌/代谢性疾病、心力衰竭和心律失常。逻辑回归模型校准良好。
敏感性分析显示，逻辑回归模型在五项敏感性分析中AUC稳定在0.740至0.772之间。在≥1种共记录疾病的子集中，{精神障碍=是}→{高血压=是}规则的提升度降至0.98，不再满足提升度>1的保留标准，提示该关联的稳健性有限。年龄分层分析显示，年轻患者（<60岁）中出血性卒中占73.3%，模型在年轻组中敏感性高（94.9%）但特异性低（22.6%）；性别分层中女性模型表现（AUC=0.748）优于男性（AUC=0.727）。区域分析证实北部出血性卒中比例最高（56.1%），南部最低（40.1%），且精神障碍-高血压规则在多个区域均存在（提升度范围1.21–1.32）。
时间趋势分析显示，20年间粗缺血性卒中比例从48.8%升至54.7%（相对变化+11.9%），年龄标准化后为51.5%（+5.4%），表明约一半的粗趋势可归因于人口老龄化。共记录疾病负担趋势受年龄标准化影响较小。内分泌/代谢性疾病患病率在两种亚型中均上升（出血性：粗+19.8%，年龄标准化+13.3%；缺血性：粗+9.9%，年龄标准化+9.4%）。缺血性卒中患者中≥3种共记录疾病的比例从24.8%升至33.3%（+34.2%）。
**讨论与结论**
研究人员指出，出血性卒中和缺血性卒中具有根本不同的共记录疾病共现模式：出血性卒中表现为以高血压为核心、合并感染性、呼吸性和内分泌/代谢性疾病的较简单模式，而缺血性卒中表现为心血管、呼吸和代谢性多病共病的聚集。精神障碍与高血压在出血性卒中中的共现模式仅为假设生成性发现，其支持度低于缺血性卒中规则保留阈值（1.75% vs 2%），且在≥1种共记录疾病子集中提升度降至0.98，因此不能解释为亚型特异性证据。人口学特征与共记录疾病谱可将卒中亚型以中等准确度区分（AUC=0.768），但该模型基于死亡数据开发，未经活体急性卒中患者验证，不应用于临床决策。时间趋势提示巴西正经历向缺血性卒中为主的流行病学转变，其中约半数可由人口老龄化解释。结论认为，这些发现为未来在巴西开展前瞻性研究提供了假设检验基础，而其对其他中低收入国家的适用性需考虑各国医疗基础设施和流行病学特征的巨大差异，开展跨国研究加以验证。
