奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘：基于随机试验荟萃分析的有效性与安全性循证见解

《Frontiers in Pharmacology》：Omalizumab for pediatric allergic asthma: evidence-based insights on efficacy and safety from a meta-analysis of randomized trials

　　

摘要

目的：本荟萃分析旨在综合英语语种随机对照试验（RCTs）的数据，评估奥马珠单抗在6–20岁过敏性哮喘患者中的有效性与安全性，并在可行时特别关注按年龄分层的结局。

方法：本综述按照PRISMA 2020指南实施，并遵循预先注册的方案（PROSPERO：CRD420251132811）。纳入的研究为以儿童和青少年过敏性哮喘患者为主的英语语种随机对照试验；其中一项纳入试验招募了至20岁的受试者，但仅有15名受试者（占总样本的0.8%）年龄在18–20岁之间，其余所有受试者均小于18岁。研究将奥马珠单抗与对照组（安慰剂或标准治疗）进行比较。有效性结局包括哮喘急性发作、第1秒用力呼气容积（FEV1）和儿童哮喘控制测试（C-ACT）评分。安全性结局包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、严重不良事件（SAEs）和哮喘相关住院。数据在适当时采用随机效应模型进行合并，并通过I²统计量评估异质性。

结果：共纳入6项随机对照试验，涉及1835名受试者（奥马珠单抗组：1134名；对照组：701名），年龄6–20岁。奥马珠单抗显著减少哮喘急性发作（相对危险度RR = 0.66，95% CI：0.55–0.79；I² = 51.6%）、严重不良事件（RR = 0.56，95% CI：0.35–0.90；I² = 43.1%）和住院（RR = 0.35，95% CI：0.22–0.56；I² = 0.0%）。治疗期间出现的不良事件无显著差异（RR = 0.96，95% CI：0.92–1.01；I² = 1.5%）。关于肺功能和哮喘控制的证据有限，无法进行定量合并。

结论：奥马珠单抗可有效减少儿童和青少年过敏性哮喘的急性发作、严重不良事件和住院，且具有有利的安全性特征。有关肺功能和哮喘控制的证据仍有限，应谨慎解读。这些发现支持其作为中重度疾病且经标准治疗控制不佳时的附加治疗。

系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251132811，标识符CRD420251132811。

1 引言

儿童和青少年过敏性哮喘是一个紧迫的全球公共卫生挑战，影响约10%–15%的18岁以下人群。该疾病与反复气流受限、支气管高反应性和慢性气道炎症相关，导致缺课、生活质量下降和医疗资源利用增加。尽管标准疗法（包括吸入性糖皮质激素ICS、长效β₂受体激动剂LABA和白三烯受体拮抗剂）构成管理基石，但20%–30%的中重度持续性过敏性哮喘患者无法实现充分疾病控制，凸显了显著的未满足治疗需求。

奥马珠单抗是一种结合游离IgE的人源化单克隆抗体，于21世纪初作为中重度过敏性哮喘的靶向生物制剂引入。通过抑制IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体（FcεRI）结合，奥马珠单抗减少过敏原诱导的脱颗粒、炎性细胞因子释放和气道重塑——这些机制在IgE介导炎症驱动疾病发病机制的儿童人群中尤为重要。大量随机对照试验评估了奥马珠单抗在儿童和青少年中的效果，但报告的疗效存在差异，可能归因于研究设计、患者特征和结局定义的差异。这些不一致性强调了对证据进行严格合成的必要性。

既往关于奥马珠单抗治疗儿童哮喘的荟萃分析存在显著局限性，包括纳入非英语研究（可能引入翻译偏倚）以及年龄分层报告不足，从而掩盖了儿童与青少年之间的潜在差异。此外，很少有综述专门聚焦于英语语种随机对照试验，而这类试验因标准化报告而在国际临床决策中被广泛获取。

为解决上述空白，本系统综述和荟萃分析综合了英语语种随机对照试验中奥马珠单抗治疗儿童和青少年过敏性哮喘的有效性和安全性证据，并在数据允许时明确关注年龄亚组。研究结果旨在为临床指南提供信息并支持个体化治疗策略。

2 方法

2.1 方案注册与报告指南

本系统综述和荟萃分析严格遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020指南实施。研究方案已在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）中前瞻性注册，注册号为CRD420251132811。

2.2 纳入标准

基于PICOS框架选择研究。

人群：经医生诊断的过敏性哮喘儿童/青少年患者（≤20岁），通过皮肤点刺试验、血清IgE升高或临床病史确认。排除包含非过敏性哮喘或年龄>20岁患者的研究。

干预：奥马珠单抗以任何批准剂量或间隔皮下注射给药。

对照：安慰剂（联合或不联合标准治疗）或活性标准治疗（如布地奈德/福莫特罗）。

结局：有效性：哮喘急性发作、FEV1、%预计值、C-ACT评分。安全性：TEAEs、SAEs、哮喘相关住院。

研究设计：英语语种随机对照试验（首选平行分组）。排除非随机、观察性和非英语研究。

2.3 检索策略

系统检索PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science，无日期限制，限于英语。检索词包括“pediatric asthma”、“adolescent asthma”、“omalizumab”、“anti-IgE”和“randomized controlled trial”。同时扫描相关综述的参考文献列表和临床试验注册库（ClinicalTrials.gov、EU Clinical Trials Register）。PubMed数据库的详细检索策略见补充材料。

2.4 研究选择与数据提取

两名评价者独立筛选标题/摘要和全文。分歧通过共识或第三方评价者协商解决。使用标准化表格提取研究特征、受试者数据和结局指标。

2.5 偏倚风险评估

采用Cochrane偏倚风险工具，由两名评价者独立评估七个领域：随机序列生成、分配隐藏、参与者和人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告及其他偏倚。

2.6 统计分析

使用Stata 18.0进行分析。二分类结局以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）合并；连续结局以标准化均差（SMD）合并。通过I²评估异质性，I² > 40%视为中度异质性。全程使用随机效应模型。敏感性分析涉及逐一排除每项研究。预设的按年龄（<12岁 vs. ≥12岁）、基线IgE水平和治疗持续时间的亚组分析因数据不足而无法进行（例如，仅一项研究专门纳入青少年，且各研究的IgE阈值不同）。因此，这些分析未予报告。统计学显著性设定为p < 0.05。

3 结果

3.1 研究选择与特征

按照PRISMA 2020指南进行的文献检索和筛选过程确定了六项符合所有纳入标准的英语语种随机对照试验（Milgrom et al., 2001; Lanier et al., 2009; Massanari et al., 2009; Kulus et al., 2010; Busse et al., 2011; Chen et al., 2023）。流程图展示了研究选择过程（图1）。研究发表于2001年至2023年，在多国开展。受试者年龄6–20岁，患有中重度持续性过敏性哮喘；仅在Busse研究中，15名受试者（0.8%）年龄为18–20岁，其余所有受试者均<18岁。奥马珠单抗给药方案在各研究中有所不同，包括皮下固定剂量方案（75–375 mg，每2–4周一次；75–375 mg，每1–2个月一次；150–600 mg，如所纳入试验所报告），以及基于体重和IgE的个体化方案（至少0.016 mg/kg每IU/mL IgE每月或每4周一次）。对照组包括安慰剂联合ICS/LABA或活性对照。随访时间为16至60周。研究特征汇总于表1。

3.2 偏倚风险评估

使用Cochrane偏倚风险工具，本评估了纳入研究的七个偏倚领域（总结于图2、3）。大多数研究在盲法和结局报告方面显示低风险。由于方法学细节不足，在随机化和分配隐藏方面注意到一些不清楚的风险。

3.3 有效性结局

四项随机对照试验报告了哮喘急性发作。奥马珠单抗相比对照组显著降低了急性发作风险（相对危险度RR = 0.66，95% CI：0.55–0.79；I² = 51.6%；图4）。对于FEV1和C-ACT评分，由于仅有两项研究报告了这些结局且存在显著的临床和统计学异质性（包括对照类型和结局报告的差异），未进行定量合并。因此，这些结局采用叙述性总结。总体而言，现有证据提示奥马珠单抗可能改善肺功能和哮喘控制；然而，这些发现的确定性因研究数量少和试验间异质性而受限。

3.4 安全性结局

治疗期间出现的不良事件（TEAEs）无显著差异（RR = 0.96，95% CI：0.92–1.01；I² = 1.5%；图5）。奥马珠单抗减少了严重不良事件（SAEs）（RR = 0.56，95% CI：0.35–0.90；I² = 43.1%；图6）和住院（RR = 0.35，95% CI：0.22–0.56；I² = 0.0%；图7）。

3.5 敏感性分析

通过逐一排除每项研究进行的敏感性分析确认了哮喘急性发作效应的总体方向，重新计算的RR范围为0.49（95% CI：0.36–0.67）至0.84（95% CI：0.69–1.02），效应方向保持不变（补充图S1）。然而，当排除Lanier et al., 2009时，置信区间上限跨越了无效线，提示鉴于研究数量有限，该估计值应谨慎解读。类似地，对于住院，RR在0.13（95% CI：0.04–0.41）至0.63（95% CI：0.38–1.04；补充图S2）之间变化，始终支持奥马珠单抗。TEAEs（补充图S3）和SAEs（补充图S4）的分析也未显示有影响的离群值。

3.6 发表偏倚

对于急性发作结局（四项研究），漏斗图（补充图S5）的目视检查显示一定不对称性。Egger检验（p = 0.097）和Begg检验（p = 0.089）均无统计学显著性。然而，鉴于研究数量较少，这些检验的效能较低，无法就发表偏倚得出确切结论。

4 讨论

本荟萃分析综合了六项英语语种随机对照试验的证据，以评估奥马珠单抗在儿童和青少年过敏性哮喘患者（标准治疗常无法实现充分控制的人群）中的有效性和安全性。研究结果表明，奥马珠单抗在不增加TEAEs的情况下显著减少了哮喘急性发作、SAEs和住院。关于肺功能（FEV1）和哮喘控制（C-ACT）的证据有限，采用叙述性总结而非定量合并。总体而言，这些发现支持奥马珠单抗作为该易感人群安全有效的附加治疗选择，同时提示肺功能和哮喘控制结局需进一步证实。

本研究中急性发作减少的合并估计值（RR 0.66；95% CI：0.55–0.79）与既往荟萃分析一致，但存在关键差异。Lang等人（Li et al., 2023）纳入了七项随机对照试验（包括非英语研究），报告了相似的RR值0.55（95% CI：0.35–0.85），但未按年龄分层，从而掩盖了儿童与青少年之间的潜在差异。仅一项研究（Massanari et al., 2009）专门针对青少年（12–17岁），在该试验中，两组均未记录到急性发作，因此无法估计相对危险度或与更年幼儿童进行正式的亚组比较。尽管如此，青少年哮喘仍与较差的治疗依从性和较高的急性发作风险相关，基于更广泛的证据，这突显了奥马珠单抗在该年龄组的潜在作用。

关于肺功能和哮喘控制结局，现有证据有限。仅有两项研究报告了FEV1和C-ACT评分，且这两项研究在对照类型和结局报告方面存在显著差异。因此，本未进行定量合并，也未报告这些结局的合并效应估计值。尽管单项研究通常提示奥马珠单抗可能带来改善，但这些发现应谨慎解读，并需在未来使用标准化结局指标的良好设计试验中加以确认。

在安全性方面，本研究发现TEAEs风险未增加（RR 0.96；95% CI：0.92–1.01），这与奥马珠单抗的总体安全性特征一致，后者在儿童人群中显示出与安慰剂相似的不良事件特征。SAEs（RR 0.56；95% CI：0.35–0.90）和住院（RR 0.35；95% CI：0.22–0.56）的显著减少尤为重要，因为这些结局是医疗成本和患者发病的主要驱动因素。值得注意的是，住院结果的异质性为零（I² = 0.0%），表明奥马珠单抗在各研究（即使随访时间和对照组各不相同）中具有一致的保护效应。

奥马珠单抗在本分析中的疗效可归因于其靶向作用机制：结合游离IgE并阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的FcεRI交联。在儿童过敏性哮喘中，IgE水平与疾病严重程度和急性发作风险相关，这使得抗IgE治疗成为合理选择。此外，奥马珠单抗通过抑制IgE介导的嗜酸性粒细胞募集来减少嗜酸性气道炎症——这是未控制哮喘的关键特征。该机制可能解释观察到的FEV1和C-ACT评分改善，因为炎症减少可转化为更好的气流和症状控制。

值得注意的是，本纳入的其中两项研究使用了基于体重和IgE调整的奥马珠单抗剂量（Milgrom et al., 2001; Massanari et al., 2009），目前临床指南推荐该方法以优化疗效。虽然本荟萃分析未正式比较固定剂量与调整剂量，但各研究间一致的疗效提示两种方法可能均有效——尽管未来研究应探讨调整剂量是否能改善特定亚组（如低IgE、年幼儿童）的结局。

本研究的发现对临床实践和指南制定具有重要意义。首先，奥马珠单抗减少急性发作和住院的能力支持其用于ICS/LABA控制不佳的中重度过敏性哮喘儿童和青少年——这一人群目前被GINA确定为优先关注对象。其次，由于无法进行年龄分层分析，不能就疗效的年龄相关差异得出结论，需要额外的年龄分层试验。第三，奥马珠单抗的安全性特征——特别是TEAEs未增加——可能减轻临床医生和照护者对儿童人群使用生物制剂的担忧。尽管过敏反应是与奥马珠单抗相关的罕见但严重的不良事件，但本纳入的研究均未报告过敏反应病例，与其低发生率一致。这结合SAEs的减少，使奥马珠单抗成为长期管理的有利选择。

尽管方法学严谨，本研究仍存在若干局限性。第一，仅纳入六项随机对照试验，限制了亚组分析（如IgE水平、合并特应性皮炎）的统计效能。部分原因是本研究聚焦于英语语种研究，排除了可能相关的非英语随机对照试验——尽管这一选择最大限度地减少了翻译偏倚并提高了对全球临床实践的普适性。第二，FEV1和C-ACT结局仅由两项研究报告，且存在显著的临床和统计学异质性；因此，这些结局采用叙述性总结而非定量合并。第三，大多数研究纳入了年龄≥6岁的儿童，缺乏6岁以下儿童的数据——这一人群存在未满足的需求，因为ICS依从性在幼儿中尤为困难；仅一项研究专门聚焦于青少年。这限制了对青少年和更年幼儿童的普适性。第四，随访时间从16至60周不等，缺乏奥马珠单抗疗效或安全性的长期（≥1年）数据——这对于评估持续获益和潜在晚期不良事件（如免疫原性）至关重要。第五，尽管一项研究（Busse et al., 2011）招募了至20岁的受试者，但仅15人（0.8%）年龄在18–20岁之间；这一小数量不会实质性影响本研究结果的儿童聚焦特征，但偏离了严格的<18岁标准，故作为局限性记录。第六，纳入研究使用了固定剂量（75–375 mg）或基于体重/IgE的剂量。两者均显示有效，但当前指南倾向于基于IgE和体重的个体化给药。在没有头对头比较的情况下，最佳剂量仍不确定。未来研究应检验调整剂量是否使特定亚组（包括低IgE或年龄较小的儿童）获益。第七，本研究限于英语语种随机对照试验，可能限制对非西方儿童人群的普适性，这些人群的疾病患病率、过敏原谱和医疗系统存在差异。然而，该方法减少了翻译偏倚并确保了结局报告的一致性。最后，部分研究在分配隐藏或盲法方面存在不清楚的偏倚风险，可能引入结局报告中的细微偏倚。

未来研究应通过以下方式解决这些局限性：（1）开展针对6岁以下儿童的大规模多中心随机对照试验，填补当前证据中的年龄空白；（2）评估长期（≥2年）有效性和安全性，为持续治疗决策提供信息；（3）探索基线IgE水平、合并过敏和依从性的亚组效应，以识别最可能从奥马珠单抗中获益的患者；（4）在未来荟萃分析中纳入非英语研究（进行严格翻译和质量评估）以扩大普适性。此外，需要真实世界研究来补充随机对照试验数据，因为真实世界研究更能反映常规临床实践（如多样化患者人群、合并症），并可评估生活质量（QoL）和医疗成本等长期结局。

5 结论

本荟萃分析支持奥马珠单抗作为标准治疗控制不佳的中重度儿童和青少年过敏性哮喘有效且安全的附加治疗。结果为临床指南更新和个体化管理方法提供了证据。