《Frontiers in Aging Neuroscience》：A collaborative multi-view fusion framework with Deep Forest for multi-class diagnosis of Alzheimer’s disease
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目的：诊断阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一个关键方面是识别轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），即正常认知（normal cognition, NC）与AD之间的敏感过渡阶段。研究人员根
目的：诊断阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的一个关键方面是识别轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI），即正常认知（normal cognition, NC）与AD之间的敏感过渡阶段。研究人员根据严重程度将AD疾病进展分为三个阶段：NC、MCI和AD。研究人员采用协同学习（CoopLearning）整合多视角医学数据与深度森林（Deep Forest, DF）分类器，对AD的三个阶段进行分类以辅助诊断。
方法：研究人员使用了来自阿尔茨海默病神经影像学倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库的数据。研究变量被划分为五个视角：人口统计学信息、生物样本信息、相关量表信息、像素识别以及磁共振成像区域信息。研究人员比较了用于特征选择与融合的协同学习、用于单视角特征选择的套索交叉验证（least absolute shrinkage and selection operator cross-validation, LassoCV）以及用于多视角特征选择的LassoCV。融合后的数据分别采用合成少数类过采样技术（Synthetic Minority Oversampling Technique, SMOTE）、SMOTETomek和SMOTE编辑最近邻（SMOTE Edited Nearest Neighbors, SMOTEENN）方法进行处理以实现类别平衡。然后将平衡后的数据应用于多个分类器，如深度森林、随机森林等，进行性能评估。
结果：使用协同学习进行多视角特征选择与融合，使用LassoCV进行多视角特征选择和单视角整体特征选择，从五个视角中筛选出20个特征。将这些结果应用于分类器后发现，当结合使用SMOTEENN与协同学习多视角特征选择以及深度森林分类器时，模型性能最优（准确率=0.9898，多类受试者工作特征曲线下面积=0.9997）。
结论：协作性多视角融合显著改善了AD连续谱的直接多类分类。将临床和神经影像学数据与深度森林相结合，可能为阿尔茨海默病的早期辅助诊断和疾病阶段分层提供一个稳健且可解释的框架。
研究背景与问题
阿尔茨海默病是一种以老年人进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，全球超过5500万人受其影响，预计到2050年将达到1.53亿人，其中中国约占全球60岁以上AD患者的四分之一，给公共卫生带来日益沉重的负担。轻度认知障碍（MCI）是介于正常认知（NC）与AD之间的重要临床过渡阶段，MCI个体进展为AD的风险高于认知正常个体，因此早期识别MCI对于风险分层和及时干预至关重要。然而，当前的诊断方法仍受限于主观判断、对早期病理变化敏感性不足以及难以整合异质性多模态信息等问题。尽管机器学习已被用于自动化医学数据分析以提高诊断准确性，但许多AD分类研究集中于二元区分（如NC vs. AD或NC vs. MCI），这类独立处理各对比组的二元分类器无法直接建模从NC经MCI到AD的连续谱系，可能导致不一致的决策边界并限制可解释性。为此，研究人员开发了一种基于协同学习（CoopLearning）的多视角融合框架，结合深度森林（DF）分类器，直接对NC、MCI和AD进行三分类，旨在评估CoopLearning特征选择与融合能否改善AD阶段的多类分类，并提供一种可解释的辅助诊断模型。
研究方法与技术路线
本研究所有数据均来源于阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库，共纳入272名受试者（60名AD患者、140名MCI患者和72名NC）。研究人员将121个变量划分为五个视角：人口统计学信息、生物样本信息、相关量表信息、像素标记和MRI区域特征。关键技术包括：采用CoopLearning进行多视角特征选择与融合，该方法通过联合优化预测精度、跨视角一致性和特征稀疏性，从各视角内筛选判别性特征并进行跨模态融合；同时采用LassoCV进行单视角和多视角特征选择作为对比。为处理类别不平衡，研究人员应用了合成少数类过采样技术（SMOTE）、SMOTETomek和SMOTE编辑最近邻（SMOTEENN）三种方法。分类器方面，以深度森林为主模型，并与随机森林（RF）、装袋法（Bagging）、极限梯度提升（XGBoost）、轻量级梯度提升机（LightGBM）等集成方法以及支持向量机（SVM）、逻辑回归（LR）、决策树（DT）和高斯朴素贝叶斯（GNB）等传统分类器进行比较。模型评估采用重复7:3训练测试集划分和重复分层10折交叉验证，评价指标包括准确率、精确率、召回率、F1分数、多类受试者工作特征曲线下面积（MAUC）和Kappa值。
研究结果
3.1 研究对象基本信息：描述性统计显示，AD组年龄为76.16±6.56岁，MCI组为74.62±7.48岁，NC组为77.00±5.75岁；女性占比分别为51.67%、66.43%和56.94%；携带APOE4基因型的比例在AD组为70.00%，MCI组为52.14%，NC组为30.56%。
3.2 特征提取结果：临床数据预处理后共提取31个特征，涵盖四个视角；影像数据通过解剖自动标记（AAL）模板提取了90个脑区特征。
3.3 特征选择结果：CoopLearning特征选择筛选出20个变量，包括个人信息的年龄、性别、教育年限和APOE4；生物样本信息的ABETA_bl和PTAU_bl；量表信息的CDRSB_bl、ADASQ4_bl、MMSE_bl、RAVLT_perc_forgetting_bl、LDELTOTAL_BL和FAQ_bl；像素识别的Ventricles_bl、WholeBrain_bl和Fusiform_bl；以及MRI区域的左右楔前叶、右侧豆状苍白球、左侧丘脑和右侧颞上回皮层。LassoCV多视角特征选择和整体单视角特征选择也分别筛选出20个变量。
3.4 模型分类结果：在CoopLearning方法下，经SMOTEENN类别平衡处理后，深度森林分类器表现最优，准确率达到0.9898，F1分数为0.9872，精确率为0.9883，召回率为0.9865，MAUC为0.9997，Kappa值为0.9840。混淆矩阵显示模型能准确区分AD与NC，但MCI阶段仍存在一定误分类。在LassoCV多视角特征选择结合早期融合条件下，SMOTETomek处理后的DF分类器表现最佳，准确率为0.9765。整体单视角特征选择效果最差，DF在SMOTEENN下最高准确率仅为0.9032。敏感性分析中，重复分层10折交叉验证得到DF的准确率为0.915±0.049，Friedman检验表明各分类器间存在显著差异，事后检验确认DF显著优于多数传统分类器。
讨论与结论
本研究表明，基于CoopLearning的多视角融合框架结合深度森林可直接对NC、MCI和AD进行分类，通过整合临床和MRI衍生信息，在特征选择、特征融合和类别平衡后显著改善了AD阶段分类性能。所选特征具有良好的生物学合理性和临床可解释性，MRI选中的脑区（双侧楔前叶、右侧豆状苍白球、左侧丘脑和右侧颞上回皮层）均与AD相关的神经退行性改变密切相关，非区域性特征（年龄、性别、教育、APOE4、Aβ和tau蛋白标志物、认知功能量表评分及脑结构体积）则涵盖了人口学、遗传、病理和认知等多个临床维度。直接多类分类克服了二元分类的局限性，能更连贯地反映从正常认知经MCI到AD的转变过程。多视角融合策略充分利用了分布在多种数据类型中的临床相关信息，而CoopLearning通过鼓励不同视角预测的一致性实现了有效的跨模态互补。深度森林作为集成方法，特别适用于样本量有限且特征维度高的生物医学数据集。研究结论指出，协作性多视角融合显著改善了AD连续谱的直接多类分类，将临床和神经影像学数据与深度森林相结合，可能为阿尔茨海默病的早期辅助诊断和疾病阶段分层提供一个稳健且可解释的框架。
