AURKA-PTTG1信号轴在前列腺癌中诱导恩杂鲁胺耐药

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：The AURKA–PTTG1 signaling axis induces enzalutamide resistance in prostate cancer

　　

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  PTTG1 上调通过糖酵解驱动 ENZ 耐药性。
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  AURKA 磷酸化 PTTG1，导致核转位及激活 Wnt/β-catenin 通路。
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  靶向 AURKA/PTTG1 在前列腺癌异种移植瘤中恢复了对 ENZ 的敏感性。

引言

前列腺癌（PCa）是一种常见的男性恶性肿瘤，全球约有 1000 万例病例，其中包括估计约 70 万例转移性疾病病例 [1]。恩扎卢胺（ENZ）作为一种第二代雄激素受体抑制剂，显著延缓了前列腺癌的进展并改善了生存率 [2]。然而，获得性耐药导致治疗失败，使其成为限制前列腺癌临床获益的主要瓶颈 [3]。因此，阐明 ENZ 耐药的机制是当前前列腺癌研究中的核心挑战和紧迫需求。

癌细胞通过代谢重编程适应环境挑战，而这反过来又支持了它们的侵袭性增殖 [4]。一个突出的例子是有氧糖酵解，即使在常氧条件下也优先使用糖酵解，快速生成 ATP 和生物合成前体以支持细胞快速生长 [5]。重要的是，糖酵解已被确定为导致治疗耐药性的关键机制 [6]。作为前列腺癌治疗中的关键临床药物，ENZ 据报道可增强癌细胞中的糖酵解 [7]；然而，将这种代谢重编程与 ENZ 耐药性联系起来的具体机制仍不清楚。

PTTG1 是一种功能明确的癌基因，最初因其在调节姐妹染色单体分离中的作用而被鉴定 [8]，对于维持染色体完整性、确保细胞周期受控进程、保持遗传完整性以及保证高保真度有丝分裂至关重要。它在恶性细胞转化、肿瘤发生、侵袭和转移中发挥关键的调节功能 [9,10]。目前的研究报道，PTTG1 在各种癌症中高表达，与患者不良预后密切相关 [11,12]。在前列腺癌中，证据表明 PTTG1 增强了癌细胞的增殖和转移能力，表明其在塑造恶性前列腺癌表型中的关键作用 [13]。值得注意的是，研究提出 PTTG1 表达的增加可诱导前列腺癌对雄激素剥夺治疗的耐药性 [14]。然而，PTTG1 是否影响前列腺癌对 ENZ 的特异性耐药性及其潜在机制仍有待阐明。

极光激酶 A（AURKA）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节中发挥关键作用，主要参与有丝分裂期间中心体成熟、纺锤体组装和染色体分离 [15]。AURKA 在多种人类恶性肿瘤中常见过表达，包括乳腺癌、结直肠癌和胃癌，其基因扩增水平与增强的肿瘤侵袭性和患者不良临床预后密切相关 [[16], [17], [18]]。聚焦于前列腺癌，当前证据表明 AURKA 上调可促进肿瘤细胞增殖、转移和 ENZ 耐药性 [19,20]。在机制上，AURKA 的致癌功能主要依赖于其对多个下游底物的磷酸化，这些底物广泛参与调节细胞存活、上皮 - 间质转化以及经典致癌信号通路（如 Wnt/β-catenin 和 PI3K/Akt）的激活 [21]。尽管这些作用相对明确，但 AURKA 是否通过磷酸化特定底物重编程细胞代谢以驱动前列腺癌对 ENZ 的耐药性仍不清楚。

为了研究 PTTG1 在 ENZ 耐药性前列腺癌中的机制，本研究使用耐药细胞系和动物模型检查了 PTTG1 表达及其对 ENZ 耐药性的影响。我们的发现揭示了 PTTG1 表达和核转位对糖酵解信号通路的影响，以及 AURKA 在前列腺癌中调节 PTTG1 核转位，为克服 ENZ 耐药性提供了新方向。

章节片段

生物信息学分析

前列腺癌组织和正常组织的 mRNA 表达矩阵及临床数据下载自癌症基因组图谱计划。根据 PTTG1 的中位表达量，样本被分为高 PTTG1 表达组和低 PTTG1 表达组。使用基因集富集分析软件进行通路富集分析。在 STRING 数据库 (https://string-db.org) 中预测 PTTG1 相互作用蛋白。

细胞培养

人前列腺癌细胞系 LNCaP (BNCC382222) 和人胚胎肾 293T 细胞 (BNCC353535) 购自

PTTG1 促进前列腺癌中的 ENZ 耐药性

PTTG1 已被发现与前列腺癌中雄激素剥夺治疗的耐药性有关¹⁴。为了研究其在 ENZ 耐药性中的作用，我们首先通过体外慢性 ENZ 暴露建立了 ENZ 耐药性前列腺癌细胞系 (LNCaP-DR)。经 CCK-8 检测证实，LNCaP-DR 细胞对 ENZ 的敏感性显著降低，其 IC₅₀ 值高于亲本 LNCaP-WT 细胞，验证了耐药模型 (图 1A)。检测了这些细胞中的 PTTG1 表达。与 LNCaP-WT

讨论

本研究鉴定出 PTTG1 是前列腺癌中 ENZ 耐药性和肿瘤进展的关键驱动因素。在机制上，AURKA 磷酸化 PTTG1，促进其核转位。随后，PTTG1 在细胞核中的积累激活了糖酵解代谢通路，导致 ENZ 耐药性。这一发现不仅确立了 AURKA/PTTG1 轴是前列腺癌细胞中导致 ENZ 耐药性的上游通路之一，而且还提出了一个潜在的

数据可用性声明

当前研究的数据和材料可根据合理要求向通讯作者获取。

伦理声明

所有动物实验均经河南医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批准号：EC-DW026-008）。

伦理声明

本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经河南医科大学第一附属医院批准（批准号：EC-DW026-008）。

CRediT 作者贡献声明

Guangye Han： 撰写 – 初稿，监督，软件，项目管理，方法，调查，形式分析，数据管理，概念化。 Zhenhui Li： 撰写 – 审阅 & 编辑，验证，监督，资源，方法，形式分析，数据管理。 Weihang Song： 撰写 – 审阅 & 编辑，可视化，资源，方法，形式分析，数据管理。 Lei Li： 撰写 – 审阅 & 编辑，验证，软件，资源，方法，形式分析，

利益冲突声明

作者声明他们不存在可能影响本论文报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

Guangye Han|Zhenhui Li|Weihang Song|Lei Li|Junling Hu