《Frontiers in Immunology》：Adjuvant immunotherapy versus observation after neoadjuvant therapy and esophagectomy for esophageal cancer with residual pathologic disease: a systematic review and reconstructed individual participant data meta-analysis
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背景：新辅助治疗和食管切除术后辅助免疫治疗的作用仍不明确。研究人员在主要由各新辅助治疗策略下残留病灶患者组成的人群中，检验了其与生存的关联。方法：本系统综述纳入术后免疫治疗与观察或安慰剂比较的研究。多数干预组接受辅助免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗，而三个队
背景：新辅助治疗和食管切除术后辅助免疫治疗的作用仍不明确。研究人员在主要由各新辅助治疗策略下残留病灶患者组成的人群中，检验了其与生存的关联。方法：本系统综述纳入术后免疫治疗与观察或安慰剂比较的研究。多数干预组接受辅助免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗，而三个队列含接受同步术后化疗的患者。所报告的风险比（HR）采用随机效应模型进行合成，若无法获取则由重建的Kaplan–Meier数据进行估算。重建数据亦用于生成生存曲线。采用贝叶斯分层模型和敏感性分析评估稳健性。结果：共纳入13项研究，包括两项随机试验和11项回顾性队列。总生存期（OS）数据来自12项研究，共4,225例患者；无病生存期或无复发生存期（DFS/RFS）数据来自11项研究，共2,363例患者。术后免疫治疗与更长的OS [HR = 0.64，95%置信区间（CI）= 0.53–0.77]和DFS/RFS（HR = 0.74，95%CI = 0.66–0.84）相关。这种关联在新辅助放化疗（NCRT）、新辅助化免疫治疗（NCIT）和新辅助化疗（NCT）后均展现获益。交互作用检验对OS显著，但对DFS/RFS不显著。各治疗方案的估计并非直接比较，治疗策略间组织学、地理区域和研究设计存在差异。针对残留病灶资格和术后治疗组成的敏感性分析得出相似的平均估计。局限于时间原点一致的研究的分析仍呈方向性获益，但仅基于少数研究。贝叶斯汇总估计结果一致，但两个结局的预测区间均跨越1。证据确定性低。结论：随机证据支持NCRT后辅助免疫治疗的DFS获益，但尚未在统计学上证实显著的随机OS获益。NCIT后的关联呈获益趋势，但完全为观察性证据。NCT后的获益估计仅基于两项小型回顾性研究，而混合新辅助治疗仅有一项估计不精确的研究。食管鳞癌（ESCC）为主及残留病理结果均为探索性结局。需进一步随机研究明确NCIT或NCT后术后免疫治疗的作用，并确定病理特征可否指导患者选择。系统综述注册：https：//www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识号CRD420261384875。
方法
研究设计与纳入标准
本系统综述和Meta分析已在PROSPERO前瞻性注册（CRD42012256875），并按照PRISMA 2020指南实施。研究检验含程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）的术后治疗与新辅助治疗和根治性食管切除术后生存的关联。纳入研究涉及成人食管鳞癌（ESCC）、食管腺癌或胃食管交界部腺癌患者，接受新辅助治疗并接受食管切除术。多数分析队列限定于病理残留病变患者，常用标准为切除标本中存在活跃残留肿瘤（ypT1–4和/或ypN1–3）或按特定肿瘤消退分级系统判定为不完全病理学应答。一个队列（Chen等）未正式限定残留病灶，但仅16/169例（9.5%）为ypT0，且ypT0N0数未单独报告，故予以保留，并在灵敏度分析中排除。合格干预手段含PD-1或PD-L1抑制剂单药或联合化疗，对照组为观察或安慰剂。随机对照试验和回顾性队列比较研究均纳入，但排除限于pCR患者、单臂或无合适对照的研究。主要终点为总生存期（OS），次要终点为无病生存或无复发生存（DFS/RFS），采用原始研究定义。
检索与数据提取
研究人员检索PubMed、Embase等数据库截至2026年5月2日。两名评审员独立筛选并提取数据，争议通过第三方共识解决。提取信息包括研究设计、组织学、新辅助方案、术后方案、对照组、分析人群及生存结局等信息，特别关注治疗起点、手术到开始治疗间隔、治疗前死亡或复发处理。优先采用与研究人群、比较和结局匹配的已报告风险比（HR）及95%置信区间（CI）；若多估计，则选择随机化、校正或匹配估计。若无恰当HR，则通过重建Kaplan–Meier数据拟合Cox模型估计。
偏倚风险评估与证据确定性
随机试验采用Cochrane偏倚风险2.0工具评估，观察性研究采用Newcastle–Ottawa量表。按GRADE框架评估确定性。作者独立进行生存时间偏倚（关键时期偏倚）评估，除非明确对准组间时间原点、排除早期事件、应用界标或时间依赖分析，否则匹配和加权视为不足以消除该偏倚。发表偏倚结合漏斗图不对称性、Egger检验、研究数量和临床解释综合判断。
统计分析
研究层面log HR采用REML随机效应模型汇总（R 4.6.0中的metafor包），报告HR及95%CI并计算Cochran’s Q、I2和τ2。预测区间若支持则报告。新辅助治疗方案分为NCRT、NCIT、NCT和混合新辅助治疗（Mixed NAT）。方案特异性估计作为亚组而非直接比较。敏感性分析包括逐个排除、排除重建HR、限制于随机/调整/匹配/加权估计、限定残余病变定义明确队列等。贝叶斯随机效应Meta分析采用bayesmeta 3.5，先验设定为log-HR均值N(0, 12)和半正态异质性先验（尺度0.5）。Kaplan–Meier曲线通过Engauge Digitizer12.1数字化，并利用IPDfromKM 0.1.10重建个体患者数据。按研究分层Cox模型合并结果。当≥10项研究时用漏斗图和Egger回归评估小研究效应。所有检验双尾，p<0.05具统计学意义。
结果
研究选择与特征
系统检索共筛出13项研究纳入定量合成，其中两项为随机试验（CheckMate 577、Park等），11项为回顾性队列。新辅助方案：NCIT六项、NCRT四项、NCT两项、混合一项。NCIT和NCT研究以亚裔ESCC为主，而最大的NCRT队列含大量腺癌。中位随访15.2至78.3个月。三个队列（Gan、Huang、Sakowitz）中65.6%-77.5%的ICI治疗患者同时接受化疗。
主要随机效应模型
OS分析含12项研究、4,225例：辅助免疫治疗对比观察/安慰剂HR为0.64（95%CI=0.53-0.77），异质性中等（I2=50.4%，τ2=0.041），95%预测区间0.41-0.99。DFS/RFS分析（11项研究、2,363例）：HR=0.74（95%CI=0.66-0.84），I2=41.4%，τ2<0.001。贝叶斯汇总估计类似（OS HR=0.65，95%CrI=0.49-0.79；DFS/RFS HR=0.73，95%CI=0.59-0.89），后验概率均>99%，但95%贝叶斯预测区间跨1（OS：0.33-1.14；DFS/RFS：0.42-1.23）。基于重建数据（OS 10项研究、3,340例；DFS/RFS 2,280例）的Cox模型也倾向免疫治疗（OS HR=0.60，95%CI=0.52-0.69；DFS/RFS HR=0.70，95%CI=0.61-0.79）。
方案分层随机效应模型
NCIT亚组（均为观察性研究）合并HR：OS 0.54（95%CI=0.40-0.73），DFS/RFS 0.71（95%CI=0.55-0.91）；NCRT组OS 0.75（95%CI=0.63-0.89），DFS/RFS 0.77（95%CI=0.65-0.92）；NCT亚组（两项日本小队列，173例）OS 0.23（95%CI=0.09-0.58），DFS/RFS 0.45（95%CI=0.27-0.75）；混合NAT仅一项，HR为OS 1.16（95%CI=0.56-2.38）和DFS/RFS 1.33（95%CI=0.67-2.66）。亚组交互检验对OS显著（Q
M=9.89，p=0.019），对DFS/RFS不显著（Q
M=5.82，p=0.121）。由于各方案间组织学、地理、研究设计关联紧密，这些结果不应视为新辅助方案间的直接比较。
ESCC为主与残留病理模式分析
ESCC为主分析含9项研究1,448例（OS）和11项1,799例（DFS/RFS），免疫治疗与OS（HR=0.55，95%CI=0.40-0.75）和DFS/RFS（HR=0.70，95%CI=0.57-0.85）相关，但预测区间跨1。残留病理模式分析显示：ypT+N+亚组OS HR=0.46（95%CI=0.27-0.77），DFS/RFS HR=0.91（95%CI=0.51-1.63）；ypT+N0样亚组OS HR=0.39（95%CI=0.15-1.03），DFS/RFS HR=0.67（95%CI=0.49-0.92）；ypT0N+样亚组估计不精确。这些均为探索性结果。
灵敏度分析、小研究效应与证据确定性
逐个排除敏感分析未改变方向。排除Chen等后OS和DFS/RFS估计相似。排除具实质或不可分辅助化疗的三个队列后，OS HR=0.67（95%CI=0.55-0.83）和DFS/RFS HR=0.77（95%CI=0.67-0.87），OS预测区间跨1。旨在时间原点明确对齐的描述性分析（OS 3项、DFS/RFS 2项研究）合并HR为OS 0.81（95%CI=0.69-0.94）和DFS/RFS 0.77（95%CI=0.65-0.92），但Knapp–Hartung调整CI对DFS/RFS跨1。Egger检验对DFS/RFS不显著（p=0.262），对OS提示较大效应（p=0.003）；修剪补填后OS估计仍HR=0.73（95%CI=0.56-0.94）。GRADE评估：主要结局、NCIT结局及NCRT OS为低确定性；NCRT DFS/RFS为中等；NCT和混合NAT为极低。
讨论
本综述显示新辅助治疗和食管切除术后辅助免疫治疗与更长的OS和DFS/RFS相关。方向性关联在NCRT和NCIT队列中普遍存在。按NCRT的证据最成熟，CheckMate 577支持DFS获益，但成熟随机OS数据未显示统计学显著优势；NCRT的合并OS估计部分依赖观察队列（含荷兰人群研究）。NCRT证据组织学混合，含腺癌比例较高可能解释更温和估计。NCIT证据均为观察性，对于术前已暴露于PD-1/PD-L1阻断的患者，尚不足以支持常规继续免疫治疗。NCT证据限于两项日本小队列，倾向支持使用，但初步。混合NAT仅一项混合队列且估计不精确。残留病灶分析提示ypT+N+和ypN+状态可能值得探索，但样本小且定义不一致。术后化疗混杂、随访时限、观察时间偏倚、发表偏倚及缺乏个体化生物标志物是主要局限。仅少数随机证据支持NCRT后的DFS获益，其他方案还需随机试验来准确评价术后免疫治疗的作用。当前核心问题也许不在通用术后治疗的应用，而是哪些患者仍处于高风险并且有需要再次全身巩固治疗，且需以病理残留特点和动态生物标志物为依据。
