治疗前体质指数作为接受免疫检查点抑制剂癌症患者的预后因素：系统综述与剂量反应meta分析

《Frontiers in Immunology》：Before-treatment body mass index as a prognostic factor in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: a systematic review and dose-response meta-analysis

　　

背景：治疗前体质指数（body mass index，BMI）与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗结局相关，但研究特异性分类和不完全调整使结果解读复杂化。研究人员评估了不同肿瘤类型和BMI定义下BMI与疗效及毒性的关联。方法：研究人员检索了Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science从建库至2025年11月30日的文献。采用随机效应模型合并总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）的风险比（hazard ratio，HR），以及客观缓解率（objective response rate，ORR）和免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的优势比（odds ratio，OR）。主要分析采用校正后估计值。研究人员还评估了类别特异性对比、临床亚组、截断值meta回归及BMI每增加5 kg/m²的线性剂量反应关联。结果：共纳入61项研究，涉及46,572例患者。较高BMI与较低的校正死亡风险（HR=0.74，95% CI：0.67-0.82，P<0.001；I²=70.6%；95%预测区间：0.48-1.13）及较低的校正进展或死亡风险（HR=0.78，95% CI：0.69-0.89，P<0.001；I²=60.3%；95%预测区间：0.47-1.32）相关。然而，两个预测区间均包含无效值。类别特异性分析显示，肥胖（而非超重）与OS和PFS改善相关。BMI截断值未显著调节任一终点。BMI每增加5 kg/m²，校正PFS改善（HR=0.87，95% CI：0.81-0.95，P<0.001；I²=47.7%），而校正OS未见显著改善（HR=0.91，95% CI：0.81-1.01，P>0.05；I²=64.0%）。校正后ORR和任何级别irAEs的关联均无统计学意义，3级或以上irAEs的证据不足。结论：在这项系统综述和meta分析中，较高的治疗前BMI与接受ICIs患者的校正OS和PFS延长相关，其中肥胖表现出最一致的有利关联。然而，预测区间包含无效值，且与治疗反应和irAEs的关联仍不一致，应谨慎解读。

1 Introduction（引言）
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）或程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1），已改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，原发性耐药仍常见，部分初始应答者随后出现获得性耐药；免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）的发生和严重程度也存在差异。肿瘤中心生物标志物如PD-L1表达、免疫背景和肿瘤突变负荷各有局限，突出了宿主因素作为补充预后信息的潜在价值。体质指数（body mass index，BMI）在肿瘤诊疗中廉价、常规记录且治疗前可获取。BMI与癌症结局的关系复杂，肥胖既可增加多种癌症的发病负担，又可在部分癌症诊断后与更长生存相关，这一“肥胖悖论”在免疫治疗中尤为重要，因为脂肪组织可影响炎症、内分泌和免疫通路。但BMI仅为体重与身高之比，无法区分内脏与皮下脂肪、骨骼肌储备、水肿或近期消耗性体重下降。因此，较高的BMI可能与营养储备、免疫代谢生物学相关，也可能受疾病严重程度和身体成分的混杂影响。现有证据提示较高BMI与ICI治疗期间生存获益相关，但解释仍不确定。先前的meta分析存在研究数量少、合并不等价BMI定义、混合校正与未校正估计等问题。不同肿瘤类型、BMI阈值和毒性结局的证据亦不一致。本研究旨在通过更新的系统综述和meta分析，采用互补的解析框架，区分校正与未校正估计，评估BMI与总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、客观缓解率（objective response rate，ORR）和irAEs的关联，并探讨不同BMI对比定义、截断值和协变量校正对结果的影响。
2 Methods（方法）
2.1 Search strategy（检索策略）
本研究遵循系统综述和meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）和流行病学观察性研究meta分析（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE）报告指南。检索了Cochrane Library、Embase、PubMed和Web of Science，时间跨度从建库至2025年11月30日。检索词涵盖癌症、体质指数、超重、肥胖、PD-1、PD-L1、CTLA-4以及多种ICI药物名称。此外还手动筛查了相关研究的参考文献列表。
2.2 Selection criteria（选择标准）
合格研究为前瞻性或回顾性队列，包括从临床试验数据集中提取的队列分析。受试者患有癌症并接受ICIs治疗，且评估了治疗前BMI与至少一种合格结局的关联。研究须报告或可计算OS或PFS的HR，或ORR或irAEs的OR。仅纳入英文报道且可提取效应估计或2×2数据的文献。排除非人类研究、病例报告、编辑评论、信件、综述、meta分析、重复人群及无可使用结果数据的研究。
2.3 Data extraction and quality assessment（数据提取和质量评估）
两名评审人员独立筛选题目、摘要和全文并提取数据。提取信息包括作者、发表年份、设计、地点、样本量、随访时间、癌症类型、ICI方案及BMI定义。结局数据涵盖OS、PFS、ORR、任何级别irAEs和3级及以上irAEs。记录队列标识、分析样本量、比较方向、校正状态和协变量。当同一出版物中包含独立队列时，将其视为独立估计。对于重叠受试者，选择预设BMI对比和校正最全面的合格模型。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估偏倚风险，总分0-4、5-7、8-9分别定义为低、中、高质量。
2.4 BMI definition and classification（BMI定义与分类）
BMI定义为体重（kg）除以身高（m）的平方。采用世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类作为临床参考：体重过轻（<18.5 kg/m²）、正常体重（18.5至<25.0 kg/m²）、超重（25.0至<30.0 kg/m²）和肥胖（≥30.0 kg/m²）。因无法获得个体水平数据，主要分析保留各研究原始BMI定义。较高BMI为暴露因素，较低BMI为研究定义的高低分析中的参照。次要分析比较超重与正常体重、肥胖与正常体重、体重过轻与正常体重，以及超重/肥胖与正常/体重过轻。提取每项研究的数值截断值用于截断值相关异质性的meta回归。
2.5 Statistical analysis（统计分析）
效应估计在对数尺度上进行分析。OS和PFS使用HR，ORR和irAEs使用OR。比较方向统一为较高与较低BMI。采用逆方差随机效应模型，研究间方差（τ²）通过限制性最大似然估计。主要分析采用正态近似95%置信区间，类别特异性模型和截断值meta回归采用Knapp-Hartung推断。异质性通过Cochran’s Q、τ²和I²评估。对于主要校正OS和PFS模型及线性剂量反应模型，计算95%预测区间。采用留一法分析评估个体研究的影响。预设亚组分析包括癌症类型、研究地区和ICI类别（抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4或联合）。通过总括调节变量检验评估组间差异。单变量meta回归评估数值BMI截断值作为校正OS和PFS的调节变量。线性剂量反应meta分析估计BMI每增加5 kg/m²的HR，采用广义最小二乘趋势估计处理类别特异性对数HR的关联，并重建研究内协方差。当报告ORs时直接合并，否则从2×2表计算OR。潜在小研究效应通过漏斗图目视检查和Egger回归检验评估。
3 Results（结果）
3.1 Systematic search（系统检索）
数据库检索共识别2,454条记录，去重后剩余938条。筛选排除877条，61篇报告进入全文评估。经过全文评估和引文检索，共61项研究纳入meta分析。
3.2 Study characteristics（研究特征）
61项研究包括55项回顾性队列和6项前瞻性队列。14项在欧洲开展，23项在亚洲，16项在美国，1项在澳大利亚，7项在多个地区。6项研究纳入黑色素瘤患者，18项为非小细胞肺癌，8项为肾细胞癌，5项为肝细胞癌，其余24项评估其他特定恶性肿瘤或混合人群。49项研究仅评估基于抗PD-1/PD-L1的ICIs，11项包含抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4药物的单独或联合方案，1项未明确ICI类别。3项研究连续分析BMI，其他研究使用边界值从18.5至35 kg/m²不等的分类定义，其中25和30 kg/m²最常见。NOS评估将35项研究评为高质量，26项评为中等质量。
3.3 Association between BMI and overall survival（BMI与总生存期的关联）
38篇文献提供42项独立队列估计的校正分析显示，较高BMI与较低的平均死亡风险相关（HR=0.74，95% CI：0.67-0.82，P<0.001；I²=70.6%；95%预测区间：0.48-1.13）。因预测区间跨越无效值，关联幅度乃至方向在不同临床环境中可能不同。
3.4 Association between BMI and progression-free survival（BMI与无进展生存期的关联）
31篇文献提供34项独立校正队列估计。较高BMI与较低的进展或死亡风险相关（HR=0.78，95% CI：0.69-0.89，P<0.001；I²=60.3%；95%预测区间：0.47-1.32）。与OS类似，预测区间包含无效值。
3.5 Meta-regression of BMI cutoff values（BMI截断值的meta回归）
截断值meta回归纳入17篇文献的校正OS和15篇文献的校正PFS。七个BMI截断值范围从18.5至30 kg/m²。截断值每增加5 kg/m²的HR比为OS 1.10（95% CI：0.80-1.51；调节变量检验P>0.05；残余I²=29.4%）和PFS 1.00（95% CI：0.63-1.57；调节变量检验P>0.05；残余I²=65.0%），提示截断值选择未显著调节结果。
3.6 Associations of BMI categories with OS and PFS（BMI类别与OS和PFS的关联）
与正常体重相比，超重与OS无显著关联（HR=0.91，95% CI：0.76-1.10，P>0.05；I²=43.8%），而肥胖与较低死亡风险相关（HR=0.75，95% CI：0.66-0.85，P<0.001；I²=34.0%）。体重过轻与正常体重相比无显著关联（HR=1.08，95% CI：0.74-1.58，P>0.05；I²=0.0%）。超重/肥胖与正常/体重过轻的比较支持较高BMI组（HR=0.65，95% CI：0.52-0.81，P<0.05；I²=47.6%）。PFS方面，超重与正常体重相比无显著关联（HR=0.91，95% CI：0.78-1.06，P>0.05；I²=27.6%），肥胖与较低进展或死亡风险相关（HR=0.74，95% CI：0.59-0.93，P<0.05；I²=60.7%），体重过轻比较不精确（HR=1.85，95% CI：0.47-7.35，P>0.05；I²=29.7%）。超重/肥胖与正常/体重过轻比较显示有利关联（HR=0.73，95% CI：0.62-0.87，P<0.05；I²=0.0%）。
3.7 Dose-response meta-analysis（剂量反应meta分析）
校正线性剂量反应分析中，13篇文献贡献OS估计，BMI每增加5 kg/m²与OS无显著关联（HR=0.91，95% CI：0.81-1.01，P>0.05；I²=64.0%），预测区间跨越无效值（0.67-1.23）。11篇文献贡献校正PFS估计，BMI每增加5 kg/m²与较低的进展或死亡风险相关（HR=0.87，95% CI：0.81-0.95，P<0.001；I²=47.7%），但预测区间也包含无效值（0.72-1.05）。
3.8 Associations of BMI with objective response rate and immune-related adverse events（BMI与客观缓解率和免疫相关不良事件的关联）
8篇文献提供校正ORR估计，合并关联无统计学意义（OR=1.50，95% CI：0.94-2.41，P>0.05；I²=60.9%）。任何级别irAEs的校正证据仅限2篇文献，无明确关联（OR=1.00，95% CI：0.63-1.57，P>0.05；I²=58.9%）。仅1篇文献报告3级及以上irAEs的校正估计（OR=4.08，95% CI：0.95-17.56，P>0.05），无法进行meta分析。与生存终点不同，校正反应和毒性证据未建立一致的较高BMI优势或风险。
3.9 Subgroup analyses（亚组分析）
按癌症类型、研究地区和ICI使用进行的亚组分析中，抗PD-1/PD-L1亚组内较高BMI与较低死亡风险（HR=0.71，95% CI：0.63-0.79，P<0.001；I²=75.1%）和较低进展或死亡风险（HR=0.73，95% CI：0.64-0.84，P<0.001；I²=59.4%）相关。OS和PFS均未检测到按癌症类型、研究地区或ICI使用的亚组差异（所有交互作用P>0.05）。校正ORR亚组分析中，按癌症类型观察到名义上的亚组差异（交互作用P<0.05），但属探索性发现。
3.10 Sensitivity analyses and assessment of small-study effects（敏感性分析和小研究效应评估）
未校正OS估计（40篇文献45项队列估计，HR=0.72，95% CI：0.65-0.79，P<0.001；I²=67.5%）和未校正PFS估计（36篇文献40项估计，HR=0.77，95% CI：0.70-0.86，P<0.001；I²=58.9%）与校正分析方向一致。未校正ORR（22篇文献，OR=1.32，95% CI：1.04-1.69，P<0.05；I²=55.4%）和任何级别irAEs（12篇文献，OR=1.50，95% CI：1.10-2.05，P<0.05；I²=76.1%）显示较高BMI与较高发生率相关。3级及以上irAEs的证据不确定（6篇文献，OR=1.20，95% CI：0.77-1.88，P>0.05；I²=23.5%）。留一法结果稳定，但未校正ORR对特定研究删除敏感。Egger检验未发现校正OS、校正PFS和未校正任何级别irAEs的显著漏斗图不对称（所有P>0.05），但未校正OS、PFS和ORR存在显著不对称（所有P<0.05）。
4 Discussion（讨论）
这项涵盖61项研究和46,572例患者的meta分析发现，较高的治疗前BMI与接受ICI治疗期间校正OS和PFS延长相关。类别特异性分析为肥胖和超重/肥胖联合类别提供了最清晰的证据，而单独超重和体重过轻比较仍不确定。截断值meta回归未将阈值确定为主要调节变量，仅PFS显示出显著的校正线性剂量反应关联。然而，校正分析未建立与ORR或irAEs的关联，尽管未校正ORR和任何级别irAE估计为阳性。临床亚组检验也未发现癌症类型、地区或ICI类别的稳健效应修饰。总体而言，这些发现表明较高BMI与OS和PFS存在有利的平均关联，但两个主要模型的95%预测区间均包含无效值，关联幅度和方向可能随临床环境变化。早期证据一般支持较高BMI，但关联强度和范围不一。本研究的更大数据集有助于调和分歧发现：总体校正关联保持有利，但幅度更保守，单独超重不明确。与既往研究不同，本研究未发现超重和肥胖均有利的结论。BMI与反应和毒性的证据不如生存结果一致。肥胖可改变瘦素信号、PD-1表达、T细胞功能、巨噬细胞极化、脂肪因子、微生物通路和系统代谢，但BMI不能区分脂肪堆积与骨骼肌耗竭或近期分解代谢性体重下降。本研究的主要进展在于通过互补的分析框架对BMI-结局关联进行三角验证：分离校正与未校正估计，统一比较方向，避免相关对比的同一队列同时纳入，并结合研究定义对比、命名BMI类别、截断值meta回归和剂量反应模型。局限性包括：未进行前瞻性注册；多数纳入研究为回顾性，协变量校正不统一；汇总数据无法一致控制体重下降、骨骼肌、体力状态、吸烟、糖皮质激素使用、疾病负担和治疗线数；截断值meta回归为生态学分析可能把握度不足；剂量反应估计需假设类别中点和研究内协方差；校正ORR和irAE证据稀疏；部分未校正分析检测到潜在小研究效应。因此，BMI可提供廉价的预后背景信息，但不应指导ICI选择、剂量或增重建议。未来研究应整合标准化BMI类别、纵向体重、CT衍生的肌肉和脂肪分区、炎症标志物及预设混杂因素，通过个体参与者数据分析和带治疗-by-BMI交互作用的比较治疗队列评估非线性、性别特异性和ICI特异性效应。
5 Conclusion（结论）
较高的治疗前BMI与接受ICI治疗期间校正OS和PFS延长相关，但关联随BMI对比定义而变化，且未一致延伸至反应或毒性。BMI应被视为可获取的预后相关指标，而非治疗选择或剂量生物标志物。需要纳入纵向体重、身体成分和适当治疗对照的前瞻性研究，以确定BMI相关表型是否与不同治疗策略下的差异结局相关。