《Vaccine》：Bridging the translational gap: an operational classification and quantitative framework for accelerating enteric vaccine research using animal models
编辑推荐：
•以启发性决策框架取代针对宿主限制性肠道病原体的定性动物模型评价。•通过模型效用指数（MUI）整合病理学保真度、组织驻留记忆（TRM）免疫和物流效率。•将临床前筛选与人类肠道类器官（HIEs）及FDA现代化法案2.0途径相衔接。引言动物模型作为必要的生物复制体，提供了一个系统
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以启发性决策框架取代针对宿主限制性肠道病原体的定性动物模型评价。
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通过模型效用指数（MUI）整合病理学保真度、组织驻留记忆（TRM）免疫和物流效率。
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将临床前筛选与人类肠道类器官（HIEs）及FDA现代化法案2.0途径相衔接。
引言
动物模型作为必要的生物复制体，提供了一个系统性环境，使研究者能够探究宿主生理、免疫反应与复杂器官系统之间错综复杂的相互作用 [1]。历史上，这些模型的应用基于生物通路在不同物种间的保守性，从而允许模拟在临床环境中难以触及的人类疾病机制 [2]、[3]。在传染病领域，理想的模型不仅需要支持病原体的增殖，还必须忠实地重现从先天炎症信号到适应性记忆形成的细胞和分子级联反应，以评估候选疫苗的安全性和有效性。
然而，在肠道病原体研究领域，标准模型的生物学相关性常因宿主限制性现象而受损 [4]。本综述主要关注宿主限制性侵袭性病原体的独特转化障碍，例如革兰氏阴性属志贺菌和伤寒沙门菌血清型，这些病原体已演化出分子机制以靶向人类特异性上皮受体并绕过人类特异性先天屏障 [5]、[6]。因此，常用的实验用啮齿类动物通常对这些病原体表现出天然抗性，因为它们的胃酸酸度更高、肠道结构不同，且比人类更快地吸收液体。这种生物学差异在历史上造成了持续存在的"转化鸿沟"——有前景的临床前结果与人类临床试验中的保护效果缺乏相关性，特别是在受这些疾病影响最严重、且在全球范围内受到波及最大的儿科人群中 [4]、[7]。
这种转化鸿沟因现代研究者面临的"选择悖论"而进一步加剧。为克服天然宿主抗性，已开发出一系列专门的特殊方法，从RITARD（可移除肠道结扎-成年兔子腹泻）模型和豚鼠肠腔结扎等外科手术干预，到链霉素-铁过载小鼠模型等化学预处理（图1），每种方法都有其独特的生物学和物流复杂性 [8]、[9]、[10]。尽管手术诱导能成功触发类似人类的痢疾症状，但会引入手术应激并限制实验通量。相反，化学预处理创造了一个有利于定殖的环境，但显著改变了常住肠道微生物群，可能掩盖关键的宿主-病原体-微生物组相互作用。与此同时，监管格局正在发生变化；FDA现代化法案2.0的通过扩大了新方法学（NAMs）的接受范围，例如人源化小鼠和干细胞来源的人类肠道类器官（HIE）。虽然这些系统并不能取代传统哺乳动物模型，但它们作为高分辨率补充工具，进一步增加了模型选择的决策复杂性 [11]。
随着该领域向这些先进的类器官和人源化系统过渡，迫切需要一个结构化的决策支持框架来论证模型选择的合理性。本综述提供了现有肠道模型的全面操作性分类，评估其独特的生物学优势和转化局限性。关键的是，我们超越定性总结，引入了模型效用指数（MUI）——一种启发性定量框架，旨在帮助研究者平衡标准化转化保真度（F）与几何效率商（E）。我们进一步提出了情境特定模型优化（CSMO）矩阵，作为一种简化研究流程的战略算法。通过将特定的生物学瓶颈与战略优先的研究系统相匹配，本工作提供了一条数据驱动的路线图，以弥合转化鸿沟并加速下一代肠道疫苗的许可进程。
为了驾驭本综述的多层次性质，区分所提框架的四个核心组成部分至关重要。如表1所述，我们首先从现有模型的操作性分类入手，作为生物学清单的基础。随后引入模型效用指数（MUI），即用于对这些模型进行评分的启发性指标。这些评分通过模型选择决策矩阵进行可视化呈现，提供比较性概览。最后，情境特定模型优化（CSMO）框架将这些数据转化为研究流程的战略算法。这种整合方法确保模型选择由具体的生物学瓶颈而非机构先例来驱动。
章节摘要
研究中的动物模型操作分类
为有效研究人类疾病并验证治疗干预，研究者根据动物的来源及疾病状态的达成方法对动物模型进行分类。选择适当的类别对于确保实验数据的可重复性和转化相关性至关重要，特别是在模拟人类肠道复杂环境时。
对历史模型的批判性评价：临床不一致与生理分歧的教训
历史上，肠道研究中动物模型的选择基于机构先例而非对转化预测力的标准化评估。这种定性方法导致了一系列"保真度崩溃"模式——有前景的临床前候选物由于未被识别的生物学差异而未能重现人类临床试验中的保护效果。本章节综合了数十年来自多种病原体和宿主系统的实证数据
弥合转化鸿沟：肠道病原体研究与疫苗开发中的高级动物模型与替代模型
动物模型的战略性选择与应用是肠道疫苗候选物从实验台成功转化为临床应用的基础。在疫苗开发格局中，动物模型作为高保真度生物过滤器，从四个关键维度评估候选物：安全性、免疫原性、保护效力以及保护相关因素的确定。
定量框架
在肠道研究中，动物模型的选择历史上一直是一个定性决策，常受机构传统或资源可及性的影响，而非标准化指标。依赖主观标准选择研究模型往往使不同实验室之间临床前疫苗数据的比较变得复杂。为此，我们引入了启发性决策支持框架——模型效用指数（MUI），以提供结构化的
模型选择决策矩阵：一种战略性生命周期方法
随着肠道疫苗研究从初始病原体表征推进到后期监管审批，模型的科学需求动态变化。为帮助研究者驾驭这一格局，我们呈现了模型选择决策矩阵（图3）。该矩阵根据研究系统在MUI五个维度上的表现进行分类，特别按转化权重（k）进行筛选。
情境特定模型优化（CSMO）：简化研究流程
当代疫苗研究者面临的主要挑战并非研究模型匮乏，而是"选择悖论"——驾驭数十个技术需求迥异的系统所带来的智力与物流负担。我们主张，试图寻找适用于志贺菌病或沙门菌病的"通用"动物模型是一种转化谬误。相反，我们提出了情境特定模型优化（CSMO）框架。该方法主张科学效用是
结论
肠道病原体研究的范式目前正在经历重大演变，从单一依赖非人灵长类动物转向多层次、整合性验证流程，将传统哺乳动物研究与先进的以人类为中心的方法学相结合。正如本综述所示，没有任何单一动物模型能充当人类肠道的通用替代物；相反，该领域必须拥抱战略性专业化。"选择悖论"的解决之道并非
意义
腹泻性疾病夺去了许多儿童的生命，但疫苗开发困难重重，因为动物实验往往无法预测人类反应。本研究引入了一种首创的数学工具，帮助研究者选择最准确、最高效的模型来测试疫苗。这种客观方法弥合了实验室研究与人类结果之间的鸿沟，降低了失败的临床试验所带来的高昂成本。通过加速疫苗开发并确保更合乎伦理的动物使用，这
作者贡献
DRH和HK构思了本研究。DRH撰写了论文初稿。AM对论文进行了编辑。SSD、AKM和HK阅读并编辑了论文最终版本。
CRediT作者贡献声明
Hemanta Koley：写作—审阅与编辑、概念化。Arindam Mukherjee：写作—审阅与编辑。Asish Kumar Mukhopadhyay：写作—审阅与编辑。Santasabuj Das：写作—审阅与编辑。Debaki Ranjan Howlader：写作—初稿、概念化。
关于写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在本工作的撰写过程中，作者使用了Google AI（Gemini）来澄清表述并增强写作流畅性。使用该工具后，作者对内容进行了审阅和编辑，并对出版物的内容承担全部责任。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知可能影响本文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢
HK获得印度医学研究委员会（ICMR）资助。AM获得大学拨款委员会（UGC）资助（231620010720）。DRH获得印度生物技术研究委员会（DBT）资助。
Hemanta Koley|Arindam Mukherjee|Asish Kumar Mukhopadhyay|Santasabuj Das|Debaki Ranjan Howlader
