《Frontiers in Pharmacology》：Treatment effects and safety of Chinese herbal medicine in gastroesophageal reflux disease: a systematic review of randomized controlled trials and a network meta-analysis with component analysis
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背景：胃食管反流病（GERD）通常使用质子泵抑制剂（PPI）治疗，尽管其存在不良反应和复发风险。中药（CHM）通过多成分和多靶点策略长期用于缓解反流相关症状和减少复发。本研究旨在评估CHM治疗GERD的疗效与安全性，并利用成分水平分析框架识别发挥治疗作用的关键
背景：胃食管反流病（GERD）通常使用质子泵抑制剂（PPI）治疗，尽管其存在不良反应和复发风险。中药（CHM）通过多成分和多靶点策略长期用于缓解反流相关症状和减少复发。本研究旨在评估CHM治疗GERD的疗效与安全性，并利用成分水平分析框架识别发挥治疗作用的关键植物药。方法：检索截至2026年4月15日的英文和中文数据库。符合条件的随机对照试验（RCT）将CHM与生物医学治疗进行比较。使用RevMan 5.4软件进行Meta分析，并采用Cochrane偏倚风险工具2.0评估偏倚风险。基于成分网络Meta分析（CNMA）框架的成分水平贡献分析和核心处方网络分析用于量化单个植物药的贡献和联合用药结构。结果：共纳入20项随机对照试验，涉及2246例GERD患者。成对Meta分析显示，CHM在临床疗效（优势比：4.13，95%置信区间：2.73–6.25）和症状缓解（标准化均数差：0.71，95%置信区间：0.49–0.94）方面均优于PPI，且复发率较低、安全性相当。网络Meta分析确定了多个相对于PPI具有良好效果的CHM方剂。成分水平贡献分析显示不同植物药之间的关联存在差异。核心处方分析确定半夏（Pinelliae rhizoma）为高度连接的植物药。结论：本研究首次对CHM治疗GERD的处方进行成分水平分析，提示其在临床疗效和复发控制方面具有改善作用。通过将处方模式与循证药理学相结合，研究结果为多靶点CHM策略提供了见解，并支持CHM在增强食管胃屏障和减少长期PPI依赖方面的潜力。试验注册：该研究已在PROSPERO注册，注册号CRD42024612778。
1 引言
胃食管反流病（GERD）是一种常见的消化系统疾病，胃内容物反流入食管导致反流、烧心、胸痛等症状或并发症，可伴有或不伴有食管黏膜损伤（后者称为非糜烂性反流病，NERD）。在西方社会成年人群中，GERD的估计患病率约为20%。目前GERD的主要治疗药物为质子泵抑制剂（PPI），如雷贝拉唑和奥美拉唑，其通过不可逆抑制胃壁细胞氢-钾ATP酶泵来抑制胃酸分泌。然而，长期或反复使用PPI可能伴随肾脏疾病、骨折风险、维生素B12和铁缺乏、腹泻或便秘等不良反应。中药（CHM）已有约三千年历史，基于阴阳和气血平衡理论。近年来越来越多的临床研究表明，CHM在缓解GERD症状、减少不良事件和降低复发率方面具有一定优势。然而，既往研究主要在方剂水平比较疗效，未考察单个植物药的贡献。本研究旨在系统评价CHM治疗GERD的随机对照试验（RCT），通过网络Meta分析（NMA）评估疗效，并通过成分水平和核心模式分析识别关键植物药和处方规律。这是首个将网络Meta分析与成分水平贡献及核心模式分析相结合的研究，为GERD管理中CHM的合理优化提供循证基础。
2 方法
2.1 搜索策略
研究人员检索了六个英文数据库（PubMed、MEDLINE [Ovid]、Cochrane对照试验注册库、EMBASE、CINAHL和Scopus）和三个中文数据库（中国知网[CNKI]、万方和维普），检索截至2026年4月15日，纳入随机对照试验（包括交叉试验）。
2.2 研究选择
纳入年龄>18岁、符合GERD指南或共识诊断标准、每组≥15例患者的研究。干预组接受CHM单独或联合生物医学治疗，对照组接受PPI单独或联合CHM安慰剂或生物医学治疗。排除CHM联合穴位注射或针灸、无PPI对照组、仅报告总有效率而无症状改善结局的研究。
2.3 数据提取
两名研究人员独立检索数据库、筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论达成共识。
2.4 质量评估
使用Cochrane协作网偏倚风险工具2.0评估每个RCT，包含随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和结果选择性报告五个领域。总体风险分为低、有一定担忧或高。
2.5 数据分析
2.5.1 成对Meta分析
主要结局为临床疗效和GERD症状评分，次要结局为复发率和安全性。连续数据采用标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI），基于DerSimonian和Laird方法的随机效应模型；二分类数据采用优势比（OR）和95%CI。使用χ2检验和I2统计量评估异质性，并进行敏感性和亚组分析。使用Review Manager 5.4软件进行统计分析。
2.5.2 网络Meta分析
采用R软件netmeta包进行频率学网络Meta分析（NMA），使用随机效应模型，以PPI作为参照治疗。通过节点分裂法和设计-治疗交互模型检查一致性，使用P评分对干预措施进行排序。
2.5.3 传递性和一致性评估
通过比较各治疗比较间的潜在临床和方法学效应修饰因素来评估传递性假设，并采用设计-治疗交互模型和节点分裂法评估统计一致性。
2.5.4 置信度评估
使用CINeMA框架评估NMA结果的证据确信度，该框架基于GRADE原则，评估六个领域：研究内偏倚、跨研究偏倚、间接性、不精确性、异质性和不协调性。
2.5.5 成分水平和核心模式分析
基于频率学成分网络Meta分析（CNMA）框架，采用逆方差加权加性线性模型估计单个植物药与总体治疗效果的关联（β系数）。使用加权气泡图可视化β估计值、出现频率和精度。核心模式网络分析使用ggraph和igraph包识别最常共同处方的植物药组合，边的粗细代表共现频率。
3 结果
3.1 研究和患者特征
共筛选5260篇摘要，去除重复后，最终纳入20项RCT，涉及2246例GERD患者。16项研究在中国进行，1项在台湾，3项在日本。13项为开放标签，7项为双盲。患者年龄18–79岁，平均干预持续时间为6.45周。所包含的CHM方剂包括汤剂、颗粒剂和商业产品，植物药分类学经药用植物命名服务（MPNS）和世界植物在线（POWO）验证。
3.2 结局指标评估
偏倚风险评估显示：8项试验在随机化领域存在“有一定担忧”，主要由于分配隐藏信息不足；13项试验因开放标签设计或盲法信息不足在偏离预期干预领域存在“有一定担忧”；1项试验因大量退出在缺失结局数据领域存在“有一定担忧”；8项试验在结果选择性报告领域存在“有一定担忧”。
3.3 临床疗效
14项RCT（CHM组778例，对照组782例）纳入临床疗效的成对Meta分析。汇总结果显示CHM组临床疗效显著高于对照组（OR=4.13，95%CI：2.73–6.25，Z=6.70，p<0.00001），存在中度异质性（I2=46%）。
3.4 GERD症状评分比较
18项RCT评估了GERD症状严重程度变化，使用FSSG、RDQ和GERD-Q等量表。汇总结果显示CHM组症状改善显著优于对照组（SMD=0.71，95%CI：0.49–0.94，Z=6.70，p<0.00001），存在显著异质性（I2=82%）。
3.5 复发
6项RCT进行了治疗后随访。结果显示CHM组复发率显著低于对照组，例如一项研究中治疗组复发率为13.8%（5/36），对照组为28.57%（10/35）；另一项研究为16.67%对比33.33%。总体上CHM可能有助于降低复发率并维持疗效。
3.6 安全性
12项RCT报告了安全性和不良事件。实验室检查（包括转氨酶、肾功能、血常规、尿常规和心电图）在组间无显著差异。未观察到严重不良事件，少数轻微不良事件如恶心、呕吐、头晕等。整体不良事件发生率低，无治疗相关毒性或器官损伤证据。
3.7 亚组分析
按结局测量量表（RDQ、GERD-Q、FSSG）和GERD亚型（混合型vs. NERD）进行亚组分析，CHM均显示优于对照。GERD-Q亚组存在显著异质性（I2=95%），而FSSG和RDQ亚组异质性较小（I2=0%）。按对照类型分层时，PPI联合莫沙必利作为对照的研究效应量更大，但PPI亚组内仍存在显著异质性。
3.8 发表偏倚
Egger检验有统计学意义（t=3.7，p=0.0019），但漏斗图大致对称，仅一个研究效应量较高，可能部分解释不对称性。根据Cochrane手册，漏斗图不对称不应直接视为报告偏倚的证据，需谨慎解读。
3.9 网络Meta分析
频率学随机效应NMA包含17种干预措施，以PPI为共同对照。多种CHM方剂相对于PPI显示更优疗效，其中张氏半夏厚朴汤（ZBXHP）改善最大（SMD=2.60 [2.02, 3.19]），其次为舒肝和胃方（SGWA）和柴芍通降方（CSTG）。全局不一致性检验未发现显著不一致，网络异质性可忽略（I2=0%，τ2=0，p=0.993）。
3.10 干预措施排序
P评分显示ZBXHP、SGWA和CSTG在改善GERD症状方面排名最高。但ZBXHP的效应估计受单个大效应量研究影响，排序结果需谨慎解读。
3.11 敏感性分析
排除ZBXHP研究后，异质性从I2=81%降至65%，合并效应仍显著（SMD=0.61 [0.44, 0.77]，p<0.00001）。该研究的大效应量也可能导致ZBXHP在NMA中获得极高的P评分。
3.12 传递性和一致性
由于网络结构稀疏，设计-治疗交互模型中设计间自由度为零，无法正式评估不一致性；节点分裂法也无法分离直接和间接证据。定性评估未发现基线特征和试验特征的系统性失衡，支持传递性假设的合理性。
3.13 成分贡献分析
基于CNMA框架的加权回归模型估计了出现频率>3的单个植物药的β系数。陈皮、吴茱萸、香附、厚朴、白术、半夏、黄连、党参和旋覆花显示正性或接近零的估计值（β≥0）；而枳实、茯苓、柴胡、甘草和生姜显示负性估计值（β<0）。核心模式网络分析识别出54种植物药和464个药对。最常处方的单味药为半夏（62.5%）、黄连（50%）、生姜（50%）、柴胡（43.75%）、甘草（43.75%）和吴茱萸（43.75%）。共现网络显示半夏和黄连构成处方网络的核心，最常共现的药对包括柴胡-黄连、生姜-半夏、甘草-半夏、茯苓-半夏和吴茱萸-柴胡。
3.14 CINeMA评估
CINeMA评估显示各比较的置信度不同：32.7%为中等置信度，28.8%为低，38%为极低。降级的主要因素是发表偏倚和部分试验缺乏盲法。涉及JQ、吴茱萸汤（WCYT）和舒肝和胃方（SGHW）与PPI的比较通常为中等置信度，而基于小样本或单试验的干预如和胃降逆汤（Hejiang Decoction）、建中降逆方（JZJN）和柴芍通降方（CSTG）则多为低或极低置信度。
4 讨论
本Meta分析显示CHM干预在改善临床疗效和GERD症状评分方面优于对照治疗，且复发率较低、无重大安全性问题。NMA和成分水平贡献分析一致支持这些发现，并揭示了关键方剂和植物药。既往系统评价主要在方剂水平评估疗效，本研究通过整合频率学NMA、基于CNMA框架的成分贡献分析和核心模式网络分析，将证据基础拓展至成分水平，阐明了单个植物药对治疗效果的贡献及其相互关系。
在中医理论中，GERD常与肝胃不和或肝胃郁热相关。半夏厚朴汤及其相关方剂具有疏肝和胃的作用，网络分析中观察到较好的疗效。成分频率分析显示半夏、黄连、生姜是最常处方的植物药。正性估计的植物药如陈皮和香附具有调节气机、促进胃肠动力的作用；黄连和吴茱萸有抗炎、抗幽门螺杆菌和黏膜保护作用；党参、厚朴、半夏等也各有药理学依据。负性估计的植物药如枳实、茯苓、柴胡等虽然具有已知药理作用，但在加性模型中可能因处方结构共线而难以独立贡献。核心模式分析显示半夏与多种药物高频共现，提示其在处方网络中的核心地位。
本研究还讨论了CHM与PPI联用时的潜在药物相互作用和肝脏安全性问题。RUCAM可用于评估药物性肝损伤（DILI）和草药相关肝损伤（HILI）。本分析中CHM不良事件发生率较低，无治疗相关毒性，提示CHM可作为长期PPI使用的更安全、更可持续的替代或补充方案。
局限性包括：不同CHM方剂组成、剂量和制备方法导致异质性；网络连接有限，间接比较稀疏，无法正式评估不一致性；部分RCT缺乏双盲设计可能导致表现偏倚；不同医疗体系中CHM的可及性和经济性存在差异。未来需要大规模、双盲、标准化的RCT来验证这些结果。
5 结论
本研究首次将成分水平贡献分析应用于CHM治疗GERD的复杂处方结构评估。研究结果表明，CHM相对于常规治疗可改善临床疗效和复发控制，同时保持相当的安全性。网络分析和成分水平分析的整合为处方结构、高频共现植物药和成分水平关联提供了量化框架，支持CHM增强食管胃屏障和减少长期PPI依赖的潜力。然而，成分水平估计不应被解释为单个植物药的独立治疗效应。仍需设计严谨的大规模临床试验来验证这些效应、明确其临床相关性、阐明潜在机制并优化GERD管理中的多靶点CHM策略。
