针对福氏志贺菌的人类疫苗候选物的临床开发：临床试验的系统综述

《Vaccine》：Clinical development of human vaccine candidates against Shigella flexneri: a systematic review of clinical trials

　　

**摘要**

福氏志贺菌（Shigella flexneri）仍然是志贺氏菌病的主要病因，特别是在中低收入国家，它对该国儿童发病率和死亡率以及日益增长的抗微生物耐药性负担有重大贡献。尽管经过数十年的疫苗研究，目前尚无获许可的福氏志贺菌疫苗可用。本系统评价旨在总结并批判性评估关于人类福氏志贺菌疫苗候选物安全性、免疫原性和有效性的临床证据。遵循 PRISMA 指南，在主要电子数据库中进行了全面的文献检索，以识别评估福氏志贺菌疫苗的临床研究。共纳入 24 项符合条件的临床试验，涵盖减毒活疫苗、糖缀合物、基于蛋白质的、广义膜抗原模块（GMMA）以及灭活全细胞疫苗平台。总体而言，大多数候选疫苗显示出可接受的安全性概况，并诱导了可测量的系统性免疫反应，在几项研究中还诱导了黏膜免疫反应。糖缀合物疫苗持续产生持久的体液免疫，而减毒活疫苗则引发了更广泛的黏膜和细胞反应。然而，疫苗配方、给药方案、免疫学终点和随访时间存在相当大的异质性，限制了研究之间的直接比较。仅有一项三期试验评估了临床效力，突显了疫苗候选物进入高级别临床评估的进展有限。总的来说，现有证据支持继续开发几种疫苗平台。大型多中心效力试验、标准化的免疫学结果衡量标准以及多价疫苗策略对于加速有效福氏志贺菌疫苗的开发至关重要。

**引言**

志贺氏菌属（Shigella）是肠杆菌科中属革兰氏阴性、无动力、兼性厌氧细菌的一个属，代表着全球最具后果的细菌性肠道病原体之一。该属分为四个物种：痢疾志贺菌（Shigella dysenteriae）、福氏志贺菌（Shigella flexneri）、鲍氏志贺菌（Shigella boydii）和宋内志贺菌（Shigella sonnei），每个物种通过独特的生化特性和血清学特征加以区分 [1], [2]。志贺氏菌是专性人类病原体，几乎完全通过粪 - 口途径传播，建立疾病所需的感染剂量极低，这使得仅通过卫生措施很难中断传播，特别是在资源有限的地区 [3]。摄入后，细菌利用由大型毒力质粒编码的高度保守的 III 型分泌系统（T3SS）侵袭结肠上皮细胞的基底外侧表面，注入效应蛋白以重塑宿主细胞骨架，并促进细菌进入、细胞内复制和细胞间扩散 [4], [5]。这种结肠黏膜的破坏触发了强烈的炎症反应，导致了志贺氏菌病典型的临床表现。

志贺氏菌病的临床综合征范围从自限性水样腹泻到严重的细菌性痢疾，后者特征为血性黏液便、高烧、腹部绞痛和里急后重 [1]。在易感患者中，特别是营养不良的幼儿，疾病可能进展为危及生命的并发症，包括菌血症、中毒性巨结肠、癫痫发作和溶血性尿毒症综合征。除了急性疾病外，反复的志贺氏菌感染还与长期的营养后果有关，包括线性生长迟缓和认知发育受损，增加了超越急性发作的负担。在地方性流行地区，幼儿时期的累积暴露也导致持续性腹泻和蛋白质 - 能量营养不良，进一步加剧了公共卫生影响 [6]。

尽管在减少腹泻死亡率方面取得了重大进展，志贺氏菌病仍然是主要的公共卫生挑战。2019 年全球疾病负担研究估计，每年约有 148,000 例归因于志贺氏菌的死亡，其中包括近 94,000 名五岁以下儿童。疾病负担仍然不成比例地集中在中低收入国家，那里的卫生条件差、人口拥挤和有限的医疗获取促进了持续传播 [7]。一至五岁的儿童承担了不成比例的部分负担，志贺氏菌在多地点队列研究中始终被确定为该年龄段中度至重度腹泻的主要原因之一 [6]。除了儿童外，志贺氏菌病是部署到地方性流行地区的军事人员和国际旅行者的公认威胁，在这些人群中可迅速发生流行传播 [8], [9]。

个别志贺氏菌物种的流行病学突出程度因地理和经济发达程度而异。宋内志贺菌仅包含一个血清型，在 high-income 国家以及社会经济快速发展的环境中占主导地位。痢疾志贺菌血清型 1 历史上负责造成灾难性的流行爆发，具有高病例死亡率，归因于志贺毒素产生，但在 21 世纪已 largely 消退。鲍氏志贺菌有几个公认的血清型，占全球病例的少数 [1], [10]。福氏志贺菌包含由 O-抗原多糖结构差异定义的多个血清型和亚血清型，是撒哈拉以南非洲、南亚和东南亚大部分地区地方性志贺氏菌病的主导物种，历史上在中低收入国家（LMICs）的志贺氏菌相关死亡中占多数 [11], [12]。福氏志贺菌血清型 2a 是全球最常见的血清型之一，其次是 3a 和 6 型，与 2a 型一起构成了多价疫苗策略的主要目标 [13]。

抗微生物耐药志贺氏菌的快速出现进一步增加了对有效疫苗的需求。已在全球范围内报告了多重耐药和广泛耐药菌株，包括对氟喹诺酮类、第三代头孢菌素和阿奇霉素耐药的分离株，限制了治疗选择并强化了疫苗接种作为关键预防策略的地位 [14]。这些因素共同将志贺氏菌疫苗开发牢固地放在了全球卫生议程上。世界卫生组织（WHO）已阐明了志贺氏菌疫苗的首选产品特征，主要用于保护中低收入国家五岁以下儿童，这一目标已获多个国际机构认可 [15]。

尽管存在这种共识，并且尽管经过了一个多世纪的研究努力，目前世界上任何地方都没有广泛使用提供常规保护的获许可志贺氏菌疫苗 [16]。在人类临床研究中探索了多种平台，包括旨在模拟自然感染而不引起疾病的口服减毒活菌株、将血清型特异性 O-抗原多糖通过化学或酶法连接至载体蛋白的糖缀合物疫苗、基于广义膜抗原模块（GMMA）的外膜囊泡制剂、靶向保守毒力因子的蛋白亚单位疫苗以及灭活全细胞制剂 [17]。总体而言，这些候选疫苗已在广泛的临床试验环境中进行了评估，从高收入国家的受控人类感染模型到地方性流行人群的随机现场效力试验 [18], [19]。然而，这种证据基础的广泛性和异质性使得跨研究比较和关于最有前景方法的确定性结论难以建立。

尽管有几篇叙述性和范围性综述涉及志贺氏菌疫苗开发的某些方面 [17], [18], [19], [20]，但专注于评估针对福氏志贺菌疫苗的特定人类临床研究的全面且方法学严谨的系统证据综合在已发表文献中仍然稀缺。大多数现有综述涉及更广泛的属，合并了动物和人类研究数据，或专注于单一疫苗平台，留给直接相关于该物种政策和研究优先级的综合证据留下了巨大差距。因此，本系统评价旨在全面识别、总结并批判性评估所有已发表的关于靶向福氏志贺菌的预防性疫苗候选物免疫原性、安全性和保护效力的人类临床证据。在此过程中，本评价寻求定义当前知识状态，确定临床证据基础的差距，并强调未来研究的优先事项，以加速有效且广泛可及的针对这一主要全球病原体疫苗的开发和最终许可。

**章节片段**

**研究设计与检索策略**
本系统评价是根据更新后的系统评价和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南 [21] 进行的（表 S1）。通过全面检索四个主要电子数据库：Scopus、PubMed、Web of Science 和 ClinicalTrials.gov，系统地识别了 2000 年 1 月 1 日至 2026 年 6 月 21 日期间发表的合格研究。

检索策略涵盖了与志贺氏菌、疫苗开发相关的大量关键词，

**检索结果**
初步数据库检索共获得 4195 条记录，其中 PubMed 832 条，Scopus 2925 条，Web of Science 411 条，ClinicalTrials.gov 27 条。在删除重复条目后，保留 2243 条唯一记录供进一步筛选。在标题和摘要筛选阶段，由于不符合预定义合格标准，在两个连续步骤中排除了 2156 条记录（步骤 1：1852 条；步骤 2：304 条）。随后，87 项研究……

**讨论**
疫苗接种仍然是减少由福氏志贺菌引起的志贺氏菌病重大全球负担的最有希望的长期策略，特别是在中低收入国家，那里的幼儿经历最高的发病率和死亡率。尽管在对志贺氏菌发病机制和宿主免疫力的理解方面取得了相当大的进步，但将这些知识转化为有效的人类疫苗被证明具有挑战性。本系统评价提供了对超过……的综合综述

**结论**
总之，本系统评价提供了迄今为止关于评估针对福氏志贺菌的疫苗候选物的人类临床研究的最全面综合。现有证据表明，多种疫苗平台能够诱导强健的免疫反应，同时保持总体良好的安全性概况，尽管它们的免疫学特征存在相当大的差异。该综述突显了糖缀合物技术取得的有意义进展，以及理性设计……

**人工智能工具的使用**
人工智能工具仅用于提高手稿的清晰度、可读性和语言质量。ChatGPT（OpenAI, GPT-5.4）仅用于语言编辑和文本润色，Adobe Illustrator 2020 用于图表制作和可视化。没有使用人工智能工具进行数据收集、数据分析、结果解释或科学结论的生成。所有研究设计、结果和解释完全是作者自己的工作。

**作者贡献**
M.R.、S.S.、T.S. 和 P.M. 起草了主要手稿文本并修订了手稿。M.R.、S.S. 和 R.C.L. 负责数据收集。概念化由 K.G. 和 M.R. 完成。项目监督和管理由 Sh.Sh 和 K.G. 执行。所有作者审查并批准了最终手稿。

**CRediT 作者贡献声明**
莫萨耶布·罗斯塔米安（Mosayeb Rostamian）：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，验证，软件，方法论，调查。
罗亚·切格内·洛雷斯塔尼（Roya Chegene Lorestani）：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原始草稿，验证，方法论，调查。
塔耶贝·沙哈巴齐（Tayebe Shahbazi）：方法论，撰写 – 审阅与编辑。
普尔亚·穆罕默迪（Pourya Mohammadi）：调查，方法论，撰写 – 审阅与编辑。
夏赫拉·沙哈巴齐（Shahla Shahbazi）：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原始草稿，验证，调查，

**出版同意书**
不适用。

**伦理批准与参与同意**
不适用。

**资金支持**
本研究由伊朗克尔曼沙阿医科大学（Kermanshah University of Medical Sciences）资助（项目编号：50007398）。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的可能影响本文中报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**
我们真诚地感谢克尔曼沙阿医科大学传染病研究中心和临床研究发展中心提供的宝贵支持，使得本工作成为可能。

莫萨耶布·罗斯塔米安|罗亚·切格内·洛雷斯塔尼|塔耶贝·沙哈巴齐|普尔亚·穆罕默迪|夏赫拉·沙哈巴齐|凯戈巴德·加迪里