无溶剂无催化剂的伯磺酰胺机械化学合成

《Green Chemistry》：Solvent- and catalyst-free mechanochemical synthesis of primary sulfinamidinesOpen Access

　　

研究人员开发了一种无溶剂、无催化剂的亚磺酰胺机械化学胺化方法，可在环境条件下快速合成伯磺酰胺（primary sulfinamidines）。该方法具有广泛的官能团耐受性，以中等至优异的产率得到目标产物。此外，通过一锅两步法合成氮杂硫（VI）衍生物，进一步展示了该方法的合成实用性。这项工作提出了一种可持续的机械化学协议用于合成伯磺酰胺。通过消除有机溶剂、过渡金属催化剂和有机金属试剂，并在环境条件下操作，该过程显著减少了化学废物。在有力的定量指标（PMI_reaction = 3.5，EcoScale = 88）支持下，该协议为构建有价值的氮杂硫结构提供了一种可持续、节能的替代方案。未来研究将聚焦于手性磺酰胺的机械化学不对称合成，以及进一步开发步骤经济的一锅串联官能化反应。

**引言（Introduction）**：含硫结构在天然产物、药物、农用化学品和功能材料中具有基础性地位。尽管砜（sulfones）和磺酰胺（sulfonamides）在已批准药物中常见，但它们的氮杂类似物（如亚磺酰亚胺，sulfoximines）正成为有价值的替代品。用氮原子取代磺酰氧原子增加了分子复杂性并调节了物理化学性质。尽管这些氮杂硫（VI）衍生物被广泛研究，但相关的氮杂硫（IV）化合物受到的关注较少，代表了合成和药物化学中未被充分利用的机会。其中伯磺酰胺于1985年首次合成，至今主要有三种合成策略：有机金属试剂对硫二酰亚胺的亲核加成、N-溴代丁二酰亚胺介导的串联氧化胺化、以及使用专用氮转移试剂的直接胺化。这些传统方法依赖湿敏有机金属、化学计量有毒氧化剂或危险有机溶剂，因此开发更可持续和温和的合成方法十分必要。

**结果与讨论（Results and discussion）**：研究人员以N-(对甲苯硫基)苯甲酰胺为模型底物，O-(4-硝基苯甲酰)羟胺为胺化剂，在10 mL ZrO₂-Y研磨罐中、以10 mm ZrO₂-Y球在混合球磨仪上30 Hz研磨90分钟，空气气氛下进行机械化学胺化。标准条件以3.25当量K₂CO₃为碱，以98%产率得到目标产物。研究表明碱至关重要：减少或省去K₂CO₃导致产率显著下降，延长研磨时间亦无改善。机械能输入同样关键，降低频率或缩短时间均降低产率。液体辅助研磨（DCM）与标准无溶剂条件效果相当。对比实验显示，相同反应在DCM中室温反应18小时仅得18%产率，凸显了机械化学的独特优势。

在底物范围考察中，多种N-苯甲酰基-S-芳基亚磺酰胺顺利反应，产物产率62%–98%。甲基、乙基、甲氧基和卤素等官能团均良好耐受。邻位烷基取代底物产率较高（91%，92%），而吸电子取代基导致产率降低。N-新戊酰基和S-环己基底物分别以81%和83%产率得到产物，但羰基邻位引入苄基基团时产率仅为26%，推测该苄位在碱性条件下易降解。对位取代的N-苯甲酰基底物产率为83%、77%和42%，4-吡啶基取代底物以85%产率得到产物。N-三氟乙酰基底物生成复杂混合物，N-苯基或额外N-甲基取代则抑制反应，表明底物电子特性和初始去质子化对反应至关重要。磺酰胺底物不反应。1.0 mmol规模实验以85%产率得到目标产物，验证了实用性。

进一步地，研究人员将标准胺化完成后所得未纯化混合物直接加入间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）进行氧化，经一锅两步操作以80%产率得到磺酰亚胺酰胺（sulfonimidamide）4，实现了氮杂硫（VI）衍生物的快速合成。

关于反应机理，在加入2.0当量TEMPO自由基捕获剂后，产物仍以71%产率生成，说明自由基途径不占主导。结合实验观察与文献计算研究，研究人员提出：碱先使亚磺酰胺去质子化，随后硫原子亲核进攻O-(4-硝基苯甲酰)羟胺的亲电氨基，消除4-硝基苯甲酸根完成直接氮转移，生成伯磺酰胺。

在绿色化学指标方面，本方法的PMI_reaction低至3.5（1.0 mmol规模为4.1），EcoScale评分88，被评为“优秀”绿色合成。因放大反应无需更换研磨设备，时空产率（STY）明显优于传统溶液法。尽管色谱纯化导致整体PMI较高，但该协议消除了催化剂和有机溶剂，大幅提升了可持续性，为未来工艺优化提供了明确方向。

**讨论总结与结论（Conclusion）**：非催化溶液条件下该反应效率极低，而现有催化流程虽能获得高产率，但需复杂催化剂制备、使用有毒物种且反应时间通常超过10小时。本机械化学协议填补了这一空白。研究人员最终开发了一种实用的亚磺酰胺机械化学胺化方法，可直接合成伯磺酰胺，并可一锅两步扩展至磺酰亚胺酰胺。该协议提高了合成效率，在短时间内实现高产率。虽然需使用超化学计量的K₂CO₃并产生无机废物，但通过消除催化剂和反应溶剂，过程可持续性显著提高，获得了有利的PMI_reaction指标。因此，未来针对催化碱体系的优化将非常有益。该成果发表于《Green Chemistry》。