《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：CDKL1 facilitates tumorigenesis and metastasis of bladder urothelial carcinoma by activating SIRT1/Wnt/β-catenin signaling
编辑推荐：
•CDKL1在BUC组织中被显著上调，并与预后不良相关。•CDKL1在体外促进BUC细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内促进肿瘤生长。•重新激活β-catenin/TCF4复合物会削弱CDKL1沉默的抗肿瘤效果。•CDKL1通过SIRT1介导的去乙酰化作用激活β-catenin/
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CDKL1在BUC组织中被显著上调，并与预后不良相关。
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CDKL1在体外促进BUC细胞的增殖、迁移和侵袭，并在体内促进肿瘤生长。
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重新激活β-catenin/TCF4复合物会削弱CDKL1沉默的抗肿瘤效果。
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CDKL1通过SIRT1介导的去乙酰化作用激活β-catenin/TCF4转录复合物。
引言
膀胱尿路上皮癌（BUC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占全球膀胱癌病例的95%以上[1]。2018年，全球约有55万例新发膀胱癌病例，占所有新诊断癌症的3%[2]。其在发达国家的发病率尤为高，吸烟和职业性致癌物暴露被认为是主要危险因素[3]。尽管治疗手段取得了重大进展——包括手术切除、化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和靶向治疗——BUC仍具有高复发率且难以控制[4]。BUC的异质性和有效分子靶标的缺乏对改善长期治疗效果构成了重大挑战[5]。因此，深入了解BUC进展的潜在分子机制将为潜在的生物标志物和治疗靶点提供见解，最终有益于患者的生存和生活质量。
激酶样细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDKL1）属于CDKL家族，该家族与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）具有显著的同源性，代表CDK家族的一个独立进化分支[6]。CDKL1在多种组织中表达，包括脑、肺、肾和卵巢，并参与细胞周期调节、增殖和凋亡抵抗[7,8]。近期，许多研究表明CDKL1在肿瘤发生中起着关键作用[9]。CDKL1高表达与结直肠癌[9]、非小细胞肺癌[10]和口腔鳞状细胞癌[11]等癌症中肿瘤增殖、侵袭和转移的增加相关。尽管CDKL1已在多种恶性肿瘤中被提及，但其在BUC中的生物学功能和分子机制仍知之甚少。
Wnt信号通路在多种生物过程中发挥着基本作用，包括胚胎发育、组织稳态和肿瘤发生[12]。在无Wnt信号的情况下，β-catenin被含有AXIN、腺瘤性polyposis coli（APC）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）和casein激酶1（CK1）的破坏复合物磷酸化和降解[13]。然而，当Wnt配体与Frizzled受体结合时，破坏复合物被抑制，β-catenin得以在细胞质中积累，转位至细胞核，并与TCF4相互作用以驱动Wnt靶基因的表达[14]。Wnt/β-catenin信号通路的异常激活是人类癌症中最广泛研究的致癌事件之一，失调的β-catenin/TCF转录活性被认为是肿瘤发展的核心驱动因素[15,16]。在BUC中，异常的Wnt/β-catenin激活也与恶性进展相关。例如，PXDNL已被证明可通过激活Wnt/β-catenin通路来增强BUC细胞的上皮-间质转化（EMT）和运动能力[17]。此外，抑制Wnt/β-catenin信号可限制BUC细胞的恶性增殖和转移能力[18]。然而，CDKL1与Wnt/β-catenin/TCF4通路在BUC中之间的潜在相互作用仍不清楚，需要进一步研究。
除经典破坏复合物调节外，β-catenin的活性还受到翻译后修饰的控制，包括乙酰化和去乙酰化，这些修饰可以以背景依赖的方式影响其稳定性、亚细胞定位和转录活性[19,20]。Sirtuin 1（SIRT1）是一类III组组蛋白去乙酰化酶，据报道可在癌细胞中调节β-catenin的乙酰化状态和Wnt信号活性[21]。这些观察结果提出了CDKL1可能通过SIRT1/β-catenin相关机制促进BUC进展的可能性。
在本研究中，我们旨在探索CDKL1在BUC进展中的生物学功能并调查其潜在的分子机制。我们的研究结果显示，CDKL1在BUC中被显著上调，并促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上，我们证明CDKL1敲低可抑制β-catenin的表达和核积累，从而抑制β-catenin/TCF4转录活性。此外，我们鉴定出SIRT1是CDKL1的功能性相互作用蛋白，并表明CDKL1耗竭与磷酸化SIRT1水平降低、β-catenin乙酰化增加以及β-catenin稳定性受损相关。这些发现揭示了CDKL1至少部分地通过激活SIRT1/Wnt/β-catenin信号轴来促进BUC进展。
章节摘要
样本收集
本研究收集了2014年7月至2017年12月期间接受手术切除的35例BUC患者的新鲜肿瘤组织和邻近正常组织标本。所有病例均经病理确诊，并接受经尿道切除术、部分膀胱切除术或根治性膀胱切除术。入组患者在术前未接受化疗或放疗，肿瘤分期根据2002年AJCC分期标准确定。所有病例随访6年
CDKL1在BUC肿瘤组织和细胞系中显著上调
与邻近正常组织相比，BUC组织中CDKL1 mRNA和蛋白表达显著上调（图1A和B）。临床病理相关性分析（表2）显示，CDKL1高表达与肿瘤分期晚、组织学分级高以及淋巴结转移阳性相关。此外，Kaplan–Meier生存分析表明，CDKL1高表达患者的总生存期显著短于CDKL1低表达患者
讨论
BUC仍然是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的复发和进展率。尽管手术切除、化疗、放疗和免疫治疗取得了进展，晚期BUC患者的预后仍然较差，主要由于治疗抵抗和缺乏有效的靶向治疗。因此，阐明BUC进展的分子机制并识别新的治疗靶点对于改善
数据可用性
本研究产生或分析的所有数据均已包含在本发表的文章中。
伦理批准
涉及样本收集的研究方案经株洲市_central Hospital医学伦理委员会批准（编号：20231042），并获得所有患者或其法定监护人的书面知情同意。所有程序均按照《赫尔辛基宣言》进行。动物实验符合ARRIVE指南，并经中南大学湘雅第二医院伦理委员会批准（批准
CRediT作者贡献声明
Huajun Tan：撰写——初稿，方法论，形式分析，数据整理，概念构思。Yun Zhang：撰写——初稿，方法论，形式分析，数据整理，概念构思。Yongqi Long：调查研究，数据整理。Linfei Shu：调查研究，数据整理。Guoqiu Zheng：调查研究，数据整理。Yuqi Li：调查研究，数据整理。Xiangmeng Yi：形式分析。Lei Chen：形式分析。Zhijun Han：形式分析。Fan Yang：撰写——审阅与编辑，
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能对本论文所报告的工作产生影响。
Huajun Tan|Yun Zhang|Yongqi Long|Linfei Shu|Guoqiu Zheng|Yuqi Li|Xiangmeng Yi|Lei Chen|Zhijun Han|Fan Yang
